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XLIX Congreso Nacional AMVEC 2015
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XLIX Congreso Nacional AMVEC 2015

Ácidos orgánicos, con énfasis en ácido benzoico, para racionalizar el uso de antibióticos terapéuticos

Publicado el: 21/9/2015
Autor/es: Jorge Cervantes López (DSM Nutritional Productcs México, S. A. de C. V.), María Alejandra Pérez Alvarado y Dr. José Cuarón (Centro Nacional de Investigación Disciplinaria en Fisiología y Mejoramiento Animal, INIFAP).
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La exposición aquí, da evidencia y resume los resultados de investigación (Pérez Alvarado et al., 2013) para el uso profesional y sensible de antibióticos usando ácido benzoico (AB) para proteger la salud intestinal y el ambiente.


PREOCUPACIONES POR EL USO DE LOS ANTIBIÓTICOS

La reducción en el uso de antibióticos en la alimentación animal requiere de una mejora sustancial de los problemas de salud del hato, pero de igual forma el uso sensible y profesional de los medicamentos antimicrobianos es necesaria para evitar las amenazas de resistencia a los antibióticos (Baker, 2006; McEwen, 2006). Los antimicrobianos pueden ser utilizados eficazmente con fines terapéuticos y de profilaxis, pero el uso de antibióticos en forma de pulsaciones o continuo en el alimento, ha sido severamente cuestionado, además de los problemas de salud pública, por sus consecuencias en la microbiota intestinal y la función armónica de la barrera gastrointestinal.

En Dinamarca, la prohibición europea de medicamentos antimicrobianos en la alimentación de cerdos, terminó en una pérdida marginal de la productividad en la finalización de los cerdos, pero con pérdidas preocupantes en cerdos destetados (incluyendo la mortalidad), lo que a su vez aumentó el uso de antibióticos terapéuticos (OMS, 2003). Actualmente en los cerdos, los antibióticos terapéuticos se prescriben en su mayoría (> 62%) para las enfermedades respiratorias y entéricas y el uso de antibióticos de importancia crítica (para los seres humanos), puede alcanzar una incidencia tan alta como 34% (De Briyne et al., 2014) y una práctica veterinaria viciada usa tantos antibióticos como sea necesario para controlar enfermedades prevalentes, sin consideración de los efectos sistémicos en el animal o en la salud pública. Por ejemplo, normalmente la profilaxis de un problema respiratorio va de la mano con un antimicrobiano para el control de la diarrea y poca atención se le da a la continuidad de la población microbiana intestinal y a su función de barrera (Kim et al., 2012).

El concepto eubióticos - "... las fases de la ciencia médica y de servicios médicos que van más allá de la prevención de la enfermedad, fomentando el crecimiento biológico, el desarrollo y el bienestar de la persona" (Galdstone, 1944) – llama la atención a las posibilidades para hacer frente a la utilización racional y sensata de los antibióticos, en donde los ácidos orgánicos aparecen como herramientas pertinentes (Cuarón, 2009).


ÁCIDOS ORGÁNICOS.

Las moléculas disociadas en solución por la liberación de protones dan la condición ácida; aquellos que llevan un grupo carboxilo (-COOH) se denominan como ácidos carboxílicos, que comprenden los ácidos orgánicos. Los ácidos orgánicos más utilizados en la alimentación de cerdos son los de cadena corta de carbono y pueden tener uno o más grupos carboxilo, siendo todos ácidos débiles (Mroz, 2003); estos ácidos orgánicos son de origen natural en el cuerpo, por lo que se metabolizan fácilmente. La longitud de cadena corta de carbono y condiciones ácidas favorecen la rápida disociación y la absorción a través de la pared gastrointestinal, lo que implica sus posibles efectos limitados al intestino delgado. Esto es de beneficio en cerdos destetados tempranamente, compensando la escasez transitoria en la producción de HCl y la composición cambiante de la microbiota intestinal, pero esto puede no ser el caso en los animales de más edad, teniendo en cuenta su aptitud fisiológica digestiva y a la capacidad de amortiguación de los ingredientes del alimento. Por lo tanto, los modos de acción propuestos se derivan de una respuesta a la disociación de moléculas y no directamente a la acidificación de la ingesta, aunque la respuesta consiguiente, mantiene la función gástrica, la modificación de la microbiota intestinal, el aumento de la actividad de las enzimas endógenas, el impulso de las secreciones intestinales y pancreáticas (conteo los péptidos reguladores y hormonas), la estimulación de la proliferación celular y la diferenciación en la pared intestinal y la activación del metabolismo intermediario, todos los cuales son cuestiones clave en la contabilidad de los beneficios de la aplicación de ácidos orgánicos en la alimentación de cerdos. Como reflexión, una consecuencia directa de la acidificación de la dieta es un cambio de potencial de pH en la luz intestinal para favorecer la colonización y proliferación de bacterias resistentes a los ácidos, dando lugar a un fenómeno de exclusión competitiva (de patógenos potenciales), además, los ácidos orgánicos no disociados se difunden a través de las membranas bacterianas, originando cambios en el citosol, que alteran la actividad enzimática bacteriana y el control metabólico. Así, la relativamente baja solubilidad en agua de BA es en beneficio de la actividad intestinal previa a la absorción (Kluge et al., 2006, Guggenbuhl et al., 2007; Siepmann y Siepmann, 2013).

Con independencia de su forma, los ácidos orgánicos en general, mejorar la ganancia de peso y la eficiencia de los cerdos recién destetados, aunque las respuestas son muy variables, por la preparación del ácido, la dosis, la composición del alimento, la etapa de crecimiento o estado fisiológico, la salud y las condiciones ambientales; sin embargo, los ácidos orgánicos se consideran como buenas alternativas en la protección de la salud y, quizás, para estimular el crecimiento, pero no sustitutos a los antibióticos con fines terapéuticos (Partanen y Mroz, 1999). Sin embargo, algunos de los ácidos utilizados han mostrado efectos directos en el animal (y no sólo en el intestino) y el conocimiento de su modo de acción ha iluminado las medidas de control para garantizar la eficacia. Así, el conocimiento de su modo específico de acción, es necesario para garantizar la persistencia y la eficacia de la respuesta, aunque rara vez estos cambios están altamente correlacionados con la respuesta de promoción del crecimiento, debido a la variación inherente, pero también porque las mediciones estáticas, no describen las complejas interacciones de la ecología intestinal. Como la presencia de un patógeno no implica enfermedad, las interacciones entre los aditivos y los microbios y entre los microorganismos y el anfitrión son fundamentales para entender las secuelas en la salud y la protección de la capacidad productiva de los cerdos. En particular, en términos de rendimiento de los animales, muchos ensayos clínicos pueden mostrar una respuesta microbiológica clara en el intestino, pero la ganancia y la eficiencia alimenticia inalteradas, en consecuencia, la eficacia no debe estar implícita, sobre la base de los cambios microbianos, la potencial actividad de patógenos es importante, tanto como otros factores que permiten la expresión de la patogenicidad.


MICROBIOTA INTESTINAL

A nivel gastrointestinal, la presencia de ácidos orgánicos puede prevenir la proliferación de algunas cepas y serotipos bacterianos, suprimiendo su crecimiento o activamente matar; después los iones disociados pueden difundirse y actuar en las células y organelos bacterianos, interfiriendo con la transcripción de RNA o la replicación del DNA, lo que afecta el funcionamiento de la bacteria y su multiplicación; la debilidad de las células resulta en una reducida capacidad de anclaje a las superficies de la mucosa, evitando así la agresión del antígeno intestinal y el parasitismo, induciendo una disrupción de su actividad y la lisis (Varley, 2008). Estos efectos son particularmente significativos en bacterias anaerobias gram negativas procariotas, los procesos no afectan a las bacterias ácidas de los géneros lactobacillus y bifidae, entre otros, ayudando así en la exclusión competitiva. También se debe considerar el valor añadido de la prevención del esparcimiento de patógenos, reduciendo el impacto de desafíos repetitivos en la población, además de los beneficios extendidos en la salud pública (Creus et al., 2007). En un estudio dinámico de la microbiota, utilizando el gen 16S rRNA, basado en el PCRperfiles de gradientes desnaturalizantes de electroforesis en gel y las técnicas de PCR de secuenciación del DNA en tiempo real, se encontró que el tiempo post-destete y los tratamientos dietéticos (antibióticos, ácidos orgánicos, extractos de hierbas y otros) resultaron en un cambio de la composición de la microbiota; el tiempo influyó en Clostridium, mientras que los aditivos aumentaron a los Lactobacilos y a las bacterias ácidas relacionadas (Gong et al., 2008). Estudios como éste dan luz en la ecología intestinal, pero todavía el resultado del potencial desafío de patógenos es desconocido.

Entre los pocos resultados publicados que vinculan los cambios dinámicos de la microbiota y el rendimiento de los animales está el artículo de Torrallardona et al. (2007); los autores relacionan las respuestas positivas al AB, de un mejor desempeño de los lechones, a la mayor biodiversidad de la microbiota ileal. Muy pocos estudios dinámicos han evaluado las respuestas, dentro de un desafío controlado de patógenos, para explicar la variabilidad inherente (Krause et al., 1995;. Fairbrother et al, 2005; Bhandari et al., 2008).

La complejidad de la microbiota y de la interacción de los microbios con él huésped, juegan un papel central en la interpretación de los resultados (Krause et al., 2006). En consecuencia, también en el aseguramiento de la respuesta y dada la limitada comprensión de la ecología intestinal y de los efectos de los ácidos orgánicos, la mayoría de las inferencias sobre la aplicación de estos conceptos deben ser derivadas de observaciones empíricas.


LOS DATOS DE CAMPO SON CRUCIALES.
En las respuestas de salud y productivas, los modelos en sistemas son necesarios para describir los efectos específicos, los ensayos de campo bien controlados son indispensables para demostrar los efectos esperados de los productos en un ambiente en particular, aunque muy pocas veces éstos pudieron seguirse, en particular si una infección controlada se utiliza como herramienta de investigación. Teniendo en cuenta las alteraciones agudas en el intestino y a la fisiología inmunológica después del destete, la duración de los experimentos es de importancia, sobre todo si el considera el desempeño productivo Bhandari et al, 2008;. Arthur et al., 2008). Un problema es que la variación se incrementa enormemente por la enfermedad, lo que dificulta la distinción clara de los efectos, aunque la metodología y los métodos estadísticos precisos, podrían aplicarse para evaluar la desviación de un proceso de valor esperado, además de un proceso aleatorio (De Vries y Reneau, 2010).

En unas instalaciones aisladas, hemos desarrollado un método de prueba, utilizando cepas patógenas de campo de Salmonella, para probar aditivos en el alimento. Dos resúmenes están disponibles (Martínez et al., 2007a, b) se han llevado a cabo, pero muchos ensayos clínicos han sido conducidos a través del tiempo.

En la revisión de Mroz (2003) es importante como el autor establece un orden en la potencia de los ácidos orgánicos para controlar bacterias coliformes: propiónico fórmico <butírico <láctico <fumárico <benzoico, secuencia que resultó casi idéntica a la encontrada por Jensen et al. (2001) para la salmonela en cerdos de abasto, por lo tanto, no puede ser descartado que los ácidos orgánicos también pueden controlar a los patógenos, con simples cambios en la fermentación, aumentando de la producción de ácidos volátiles en el intestino es suficiente para alterar la ecología microbiana y la supervivencia de Salmonella (Mikkelsen, 2004). Sin embargo, además de las inferencias obvias del poder de acidificación de los ácidos y sus mezclas, diferentes ácidos resultan en respuestas diferentes por sus funciones específicas: algunos normalmente son importantes contribuidores de la energía de la dieta (por ejemplo, acetatos, propionatos, lactatos), o mejoran la utilización de los nutrientes (por inducción enzimática en el tracto digestivo superior); otros acidifican tejidos adicionales, (por ejemplo, porciones del tracto renal y urinario, como el ácido hipúrico derivados de benzoatos) o regulan funciones metabólicas bacterianas (Kristensen et al., 2009), o la inducción de la diferenciación celular y la apoptosis de células no diferenciadas, como se ha demostrado para el ácido butírico (Castillo et al., 2006 y Sengupta et al., 2006). Así, las adiciones a la dieta de ácidos orgánicos son eficaces en la protección de la salud intestinal y pueden ser alternativas a los antibióticos como profilaxis, pero muy rara vez pueden evitar el uso de antibióticos como agentes terapéuticos; diferentes ácidos orgánicos tienen efectos diferentes sobre el crecimiento bacteriano o sobre los efectos bacteriostáticos o bactericidas.
 
ACIDO BENZOICO EN LA PROTECCIÓN DE LA PRODUCTIVIDAD DE LOS CERDOS Y DEL AMBIENTE.

Para desafiar el retiro de los antibióticos en presencia de Acido Benzoico (AB) a 5 kg/ton., un programa de alimentación comercial fue elegido en una zona de alta incidencia de PRRS, circovirus e infecciones asociadas, en particular Haemophillus y Mycoplasma. Los antibióticos utilizados habitualmente en el momento (con la justificación de proteger a los cerdos por enfermedades del síndrome respiratorio e intestinal), fueron, durante los primeros 21 días post-destete: clorhidrato de amoxicilina (200 ppm), enramicina (10 ppm), clorhidrato de lincomicina (44 ppm) y sulfato de espectinomicina (44 ppm); del día 22 al día 42 post-destete, se usaron: fumarato hidrogenado de tiamulina (100 ppm) y clortetraciclina (300 ppm). Posteriormente los antibióticos se retiraron. La inclusión en la dieta de AB fue para remover todos los antibióticos, a excepción de la amoxicilina durante los primeros 21 días después del destete. Detalles de la composición de las dietas se encuentran en la publicación original (Pérez-Alvarado et al., 2013) y en los resultados se resumen los efectos del AB para una granja experimental, y en un entorno comercial, donde los signos de la enfermedad eran evidentes. El uso de AB fue eficaz en la protección de rendimiento productivo de los cerdos, tras la retirada de los antibióticos, considerando que el agente patógeno principal fue controlado. Debido a la variación, el peso lechones fue diferente (P <0.03) sólo a los 42d post-destete.

El efecto del AB en el patrón de respuesta para la primera 21d es difícil de explicar, pero no puede ser atribuido completamente a un efecto antimicrobiano en el intestino, ya que los problemas entéricos fueron muy localizados y se atribuyeron como una secuela de un problema respiratorio. No se puede inferir a consecuencias fisiológicas dado que el consumo de alimento fue prácticamente el mismo. Además, cada vez que los antibióticos son utilizados como promotores del crecimiento, por ejemplo, más allá de sus efectos terapéuticos, la respuesta típica de los animales susceptibles es superior a los resistentes, que dan lugar a algunas mejoras en los coeficientes de variación (CV); el CV fue prácticamente el mismo. Entonces, la única explicación de la respuesta al AB puede estar en el bienestar de los animales y se sugiere una participación probable de la inmunidad de la membrana, posiblemente debido a la disminución de las consecuencias de la respuesta inflamatoria. (Casula y Cutting 2002; Brahmachari et al., 2009).

En general, no se encontraron diferencias (P> 0,15) en ninguno de los criterios de respuesta y, así, el uso de enramicina, lincomicina y sulfato de espectinomicina, además del hidrato de amoxicilina en las Fases 1 y Fase 2 en el alimento, puede ser descartado en esta granja con el uso de AB. Por lo tanto, el AB parece ser un recurso eficaz para el control de los problemas infecciosos ("oportunistas") por supuesto del intestino. Sin embargo, la inferencia debe limitarse a la eficacia necesaria del diagnóstico de los problemas encontrados en cada granja en particular y la decisión de utilizar los medicamentos antimicrobianos terapéuticos eficaces. Sin embargo, esta inferencia se confunde de alguna manera, ya que no hay observaciones tomadas de un tratamiento sin antibióticos o sólo con amoxicilina y sin AB. Estos resultados sugieren la necesidad de investigar la posible interacción entre el AB y la microbiota intestinal saprófita y enterotoxigénica; al mismo tiempo que es imposible inferir los efectos aditivos probables entre el AB y la amoxicilina o cualquier otro antibiótico. Es evidente, por lo menos, que el uso de estos dos fármacos es compatible y que AB puede moderar las consecuencias de la alteración de la microbiota por los antibióticos.

El ácido benzoico es un recurso para la protección del medio ambiente ya que evita las emisiones de NH3. Es evidente que el AB, es también un recurso eficaz para proteger el crecimiento de los lechones al destete, y para reducir la variación en el peso corporal al final del período de acabado. Sin embargo, se necesita más investigación de campo para sustentar el modo de acción, siendo posible, entre otros, la modificación de la microbiota intestinal y se sugiere la posibilidad de modificación de la inmunidad de la mucosa.
 


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Autor/es:
Médico Veterinario con Maestría y Doctorado en la Universidad de Illinois (EE.UU.). Dentro de sus actividades se destaca como asesor privado para empresas nacionales y extranjeras. Es profesor en la Universidad de Illinois y la UNAM e investigador titular del Centro Nacional de Investigación en Fisiología Animal, además de ser Investigador del Sistema Nacional de Investigadores del CONACYT. Es autor de más de 100 artículos, capítulos en libros, resúmenes, notas de investigación y divulgación en México y el extranjero y presentó más de 180 ponencias por invitación, entre otras actividades
 
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