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Período de retirada de Fosfomicina en cerdos luego de su administración oral en intramuscular

Publicado: 14 de enero de 2013
Por: Denisa Pérez; Guadalupe Martínez; Fernández Paggi, M.B.; Amanto Andres fabian; Maria Ofelia Tapia; Dr. Alejandro Soraci.
INTRODUCCIÓN
Fosfomicina (FOS) es un antibiótico bactericida de amplio espectro, utilizado en medicina veterinaria y humana debido a su baja toxicidad y potencial eficacia (1). En cuanto a producción animal, es ampliamente utilizado en países de Centro-Sud América y Asia para la prevención y el tratamiento de infecciones pulmonares y entéricas de cerdos y pollos. Su cinética ha sido estudiada en varias especies, incluyendo humanos, aves, conejos, bovinos, caninos, equinos y porcinos (2).
La administración de fármacos de uso veterinario a los animales de producción, sin un adecuado período de retirada (PR) puede llevar a concentraciones no permitidas de residuos en los alimentos para consumo humano. El PR de fosfomicina ha sido establecido para aves (3), sin embargo, aún no ha sido determinado para  cerdos, especie de mayor importancia en producción intensiva a nivel mundial.
Los Límites Máximos de Residuos (LMR) para varios fármacos han sido determinados por las agencias regulatorias de algunos países. Para fosfomicina el único LMR conocido (0.5 μg/mL) fue fijado por Japón para residuos en músculo, hígado y riñones vacunos (4). 
El objetivo del presente trabajo fue determinar el PR de FOS para diferentes matrices biológicas de cerdos, luego de su administración oral (PO) e intramuscular (IM) considerando un LMR de 0.5 μg/mL.

MATERIALES Y MÉTODOS
Cerdos: 48 animales en fase productiva de terminación y clínicamente sanos, divididos en dos grupos de 24 animales cada uno.
Diseño experimental: A un grupo se lo dosificó durante 5 días consecutivos con FOS cálcica, vía PO, mediante sonda, a razón de 30 mg/kg pv. Al otro grupo se le administró FOS disódica por vía IM en los músculos del cuello a razón de 15 mg/kg pv. En el ensayo PO, luego de 5 días consecutivos de administración, su dosificación fue discontinuada y 24, 48, 72 y 96 hs después se sacrificaron grupos de 6 animales. En el ensayo IM, un grupo de animales fue sacrificado a las 24, 48, 72 y 96 hs post-administración.
Muestras: Músculo, hígado, riñón y pielgrasa.
Análisis: Las muestras fueron procesadas según metodología puesta a punto y validada en el área para la determinación de las concentraciones residuales de FOS en las distintas matrices, mediante HPLC MS-MS. A partir de ellas se calculó el PR utilizando el software Withdrawal- Time Calculation Program (WTD 1.4, EMEA).

RESULTADOS
Período de retirada de Fosfomicina en cerdos luego de su administración oral en intramuscular - Image 1
 
DISCUSIÓN
La administración de FOS cálcica (PO) y disódica (IM) en cerdos, mostró bajos niveles residuales, asociado a la importante hidrosolubilidad de este fármaco. Por este mismo motivo, el PR de FOS en grasa es el más bajo entre las matrices analizadas, para ambas rutas de administración. El PR más prolongado fue el determinado para hígado (1.73 días) luego de la administración IM y para músculo (2.79) luego de la PO. En conclusión, es posible sugerir, en base a un principio precautorio, un PR de 2 días para FOS en cerdos luego de su administración IM y de 3 días luego de la administración PO, sin un impacto económico importante para el productor. 
 
BIBLIOGRAFÍA
1-Gallego, A., Rodríguez, A., Mata, J. M. Fosfomycin: pharmacological studies. Drugs Today,10, 161-168. 1974.
2- Soraci y cols. Disodium-fosfomycin pharmacokinetics and bioavailability in post weaning piglets. Research in Veterinary Science.
3- Pérez y cols. Determination and  Withdrawal Time of Fosfomycin in Chicken Muscle, Liver and Kidney. International Journal of Poultry Science 10 (8): 644-655, 2011.
4- Japan Food Chemical Research Foundation. Table of MRLs for Agricultural Chemicals.Fosfomycin. 

Referencias de los autores:
Pérez, D.S.*1;2; Martínez, G.1;2; Fernández Paggi, M.B.1;3;4; Amanto, F.4; Tapia M.O1;2; Soraci, A.L.1;2
1-Lab. De Toxicología, Dpto. de Fisiopatología, Facultad de Cs. Veterinarias, Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Paraje Arroyo Seco s/n, Tandil, Buenos Aires, Argentina.
2-Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Buenos Aires, Argentina.
3-Comisión de Investigaciones Científicas, La Plata, Buenos Aires, Argentina.
4-Área de Producción Porcina, Dpto. de Producción Animal, Facultad de Cs. Veterinarias, Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires.
Contenido del evento:
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Autores:
Alejandro Soraci
UNICEN
Amanto Andres Fabian
UNICEN
Guadalupe Martínez
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Patricia Garcia
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Luis Velasquez C
10 de agosto de 2013
al releer lo escrito anteriormente me di cuenta, que en el punto 8 cometi un pequeño error involuntario, mencione en la parte final y entre parentesis " como segunda opcion darlo con un aminoglucosido como la tilosina", deberia decir " como segunda opcion darlo con un aminoglucosido como la gentamicina"; aunque tambien se puede dar con un macrolido como la tilosina que actua muy bien sobre el micoplasma. Saludos
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Luis Velasquez C
5 de agosto de 2013
Como complementación a su trabajo y a las preguntas de algunos colegas de granjas que me consultaron, y a lo mencionado por el DR. Bulbow es menester aclarar algunos puntos que a continuación menciono: 1.- La fosfomicina pertenece al grupo de los fosfonatos, derivado del ac. Propionico, en si es bacteriostático pero se considera bactericida por actuar frente a bacterias que están en fase de crecimiento, y es inactiva frente a bacterias que están en fase de reposo.(por lo que no es bactericida especifico) 2.- Como menciona el Dr Steve,la droga se utiliza con éxito en infecciones del tracto urinario, endocarditis, meningitis, prostatitis, gastroenteritis en crías, neumonía, bronquitis, infecciones respiratorias y otras causadas por microorganismos susceptibles. Es bueno aclarar que esta droga es eliminada como tal por via urinaria por ello se usa en infecciones urinarias, y en las heces (por eso también se recomienda en problemas entericos). Se ha visto que la vía oral en el tratamiento de infecciones de menor gravedad (vías respiratorias altas) es insegura, por depender de la absorción intestinal, pero las infecciones del sector digestivo (diarrea), responde satisfactoriamente porque actúa en la luz intestinal al ser excretadas por esta via, como menciona el colega puede producirse disbiosis pero no es frecuente. 3.- Puede ser usado como alternativa terapéutica para el tratamiento de infecciones causadas por cepas de E. coli resistentes a los antibióticos de primera línea como fluoroquinolonas y betalactámicos, pero en caso de infecciónes urinarias no solo en porcinos sino en otros animales(como menciono en el punto anterior) puede ser usado como antibiótico de primera opcion 4.- Por su especial mecanismo de acción, no presenta resistencia cruzada con otros antibioticos y tambien frente a la penicilinasa, pero en medicina veterinaria últimamente se ha demostrado que esta produciendose rápida resistencia contrariamente a lo mencionado por el colega anterior de estar mas de 20 años en el mercado, posiblemente debido a que se empezó a usar en forma de subdosis, uso indiscriminado, o ala tendencia de usarlo como promotor, ello esta limitando su uso , ademas esta resistencia ya esta demostrada (es a nivel de plasmidos y FOSA, FosB y FosX principalmente y la Fosc, esta ultima utiliza ATP y adicionando un grupo fosfato a la fosfomicina, hace alteracion de sus propiedades y provoca que esta droga ya no sea efectiva), este es el principal motivo.(antes se consideraba que por su estructura química y mecanismo de acción era poco probable la presentación de resistencia bacteriana) 5.- Respecto al uso, se recomienda por las ventajas conocidas como Ud. Menciona, como es su baja toxicidad y su pocas reacciones adversas, pero actualmente es mejor considerar la resistencia encontrada, por ello ahora se recomienda no usarse en tratamientos prolongados (ej: enfermedades crónicas), y severas ( Ej: infecciones no complicadas), por ello es mejor usarlo debido a su mecanismo de acción en forma combinada con betalactamicos (amoxicilina o carbenicilina) para hacer un sinergismo. Una combinación ideal también es con aminoglucósidos. como menciona el colega anteriormente. 6.- Al compararlo en usar en enfermedades porcinas, comparadas con las quinolonas y sulfametoxasol con el trimetropin, estas ultimas han demostrado mayor eficacia que la fosfomicina. 7.- Actualmente se considera el pasaje de barrera transplacentaria, el pasaje a la leche la difusión en otros tejidos para el uso de la fosfomicina. 7.- Es bueno recalcar que entre las principales ventajas de este producto es su acción de inmunomodulación, fagocitosis, inhibición de la adhesión bacteriana, efecto protector frente a nefro y ototoxicidad. Por lo que recomiendo aprovechar estas características de la droga. ( ej. en animales inmunodeprimidos,animales caquecticos, gestantes, etc.) 8.- En tratamientos respiratorios hay que considerar, que debido a que no es sensible el micoplasma, combinarlo con un Tiamulina, principalmente si le damos al alimento. pero tambien al agua, o inyectable. ( como segunda opcion darlo con un aminoglucosido como la tilosina. 9.- El trabajo que han realizado es importante y felicito su trabajo, por determinar los niveles de de limites máximos de residuos, también desearía aclarar que la forma de sal cálcica de fosfomicina y fosfomicina disodica (im) no es la única, tenemos la fosmidomicina (oral y parenteral), y la que viene en forma de trometamina (vo) que se absorbe mejor y mas rápidamente que la sal cálcica, pero es afectada por el alimento,por lo qur debe considerarse en formulaciones, (que no sucede con la sal cálcica), lógicamente, esto no quita el mérito por el trabajo realizado, pero pienso que se complementaría vuestro trabajo con estas presentaciones para obtener LMR integral. 10.- Para terminar mencionare que en los tratamientos, también se debe tomar en cuenta que al darlo junto con el alimento existe un retrazo de absorción ( la trometamina es más afectada) así como es afectado por los antiácidos (como el bicarbonato) y sales de calcio; mencionare finalmente, que hay que tener en cuenta que es estable a un pH de 4 a 11, con un óptimo de 6.2, que es importante tomarlo en cuenta al darlo en el alimento, en las diferentes etapas de crianza, ya que el en ph del porcino inicialmente debe ser mas bajo para ayudar la maduracion del estomago y este varia en sus diferentes etapas, ello hara variar los resultados del uso de la fosfomicina en el objetivo trazado. 11.- El periodo de retiro establecido en porcino por usted es muy importante para un buen manejo de la fosfomicina en cerdos (2 dias IM y 3 dias via oral), felicitaciones 12. A la pregunta que hace el colega Bulbow ¿porque tratar un cerdo que al dia siguiente que va al sacrificio?, Respuesta: se trata porque el animal posiblemente esta enfermo y la enfermedad no tratada puede empeorar al dia siguiente y esto traerá las siguientes consecuencias: A.- Se produce una alteración de la calidad tecnológica de la carne referido a las propiedades de la misma donde se incluyen la capacidad de retención de agua (pe. pérdidas de agua durante el almacenamiento), B.- Alteración de la calidad sensorial de la carne incluye principalmente la apariencia (esencialmente el color y jaspeado) y la calidad gustativa como es el sabor, intensidad y homogeneidad del color, firmeza, periodo de conservación antes de la venta, pérdida de cocción y varios rendimientos productivos de la carne. C.- Alteración de la calidad de los depósitos de grasa (p.e. firmeza y capacidad de conservación) D.- Alteración del pH de la carne y después del sacrificio, estos son dos indicadores de calidad muy usados esto esta en relación a las características de la fibra normal del músculo, alteración del DFD. E.- Aumento del stress, que conlleva rápidamente a las alteraciones nen calidad de carne y canal, etc. etc. Por ello si el animal esta enfermo mejor tratarlo y esperar a su recuperación total antes del sacrificio, Saludos Luis Velasquez Especialista en Farmacoloia Veterinaria
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Steve Bulbow Sotelo
24 de julio de 2013
Información complementaria: La fosfomicina es un antibiótico que actúa sobre las bacterias, inhibiendo la formación de la nueva pared celular en su primera etapa; presenta una actividad bactericida de amplio espectro. Ausencia de resistencia cruzada y transferible con otros antimicrobianos. Aunque catalogado un antibiótico de amplio espectro y principalmente para bacterias Gram(-), presenta actividad sobre los Gram(+) como el Staphylococcus aureus y el Streptococcus betahemolítico, además de los Gram(-) como son: Escherichia coli, Pseudomo­nas aeruginosa, Salmonella, Shigella, Proteus y H. influenzae. Por vía oral, la fosfomicina se absorbe a lo largo del tracto gastrointestinal, principalmente por el duodeno. No es inactivado por el jugo gástrico ni su absorción disminuye por la presencia de alimentos. Alcanza su máxima concentración dos horas después de la ingestión. La fosfomicina no se une a las proteínas plasmáticas, no sufre modificaciones en el organismo, se elimina en forma activa por filtración glomerular, dando lugar a elevadas concentraciones urinarias y una excelente opción para infecciones de vías urinarias y de corta duración. En embarazadas, no afecta al producto de cualquier edad y no suele producir reacciones alérgicas. En dosis muy altas, puede haber heces blandas o diarrea por modificación de la flora intestinal normal. Las asociaciones con penicilinas, cefalosporinas, aminoglucósidos colistina y vancomicina son sinérgicas(potencializa), sin producir antagonismo o resistencia cruzada. Este producto ha estado en el mercado para uso humano por más de 20 años y no se han reportado hasta el momento efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis ni sobre la fertilidad. Como la vida media es de 5.7 horas, el consumo de un cerdo tratado 1-2 días previo al sacrificio, no representa un riesgo para la salud humana. Aunque la pregunta, "Porque tratar un cerdo que al día siguiente, va al sacrificio?"!
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Enrique Rodríguez López
Universidad de Guadalajara
22 de julio de 2013
Excelente Articulo, hoy en día se buscan substancias inocuas y esta metodología aporta mucho a este aspecto, felicidades a los investigadores
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