Farmacocinética y Biodisponibilidad de Fosfomicina Cálcica en lechones de destete luego de su admisnistración oral

Fosfomicina (FOS) es un antibiótico bactericida de amplio espectro, que actúa a nivel de la síntesis de pared celular. Se encuentra disponible bajo diferentes sales: cálcica (vía enteral), trometamol (vía enteral y parenteral) y disódica (vía parenteral) (1). El destete es un período crítico para el lechón, con caída del consumo de alimento, cambios morfo-fisiológicos y metabólicos, que, junto al estrés, vuelven a los animales susceptibles a diferentes infecciones (2). 

Fracasos terapéuticos y resistencia bacteriana son comunes actualmente debido al uso irracional de antibióticos durante el post-destete. FOS aparecería como una alternativa clínica válida para la prevención y el tratamiento de enfermedades bacterianas en dicho período. El objetivo del presente estudio fue entonces, definir la disposición plasmática y la biodisponibilidad (F) de FOS cálcica luego de la administración oral (PO) en lechones post-destete. 

 

Se utilizaron 12 lechones de destete de 25-28 días de edad (10 ± 1.5 kg), divididos en 2 grupos de 6 animales cada uno. Un grupo recibió una dosis endovenosa (IV) de FOS disódica (15 mg/kg p.v.). El otro grupo recibió, mediante un tubo orogástrico, una dosis PO de FOS cálcica (30 mg/kg p.v.). Para minimizar el estrés y facilitar el muestreo serial de sangre, un catéter permanente fue colocado en la vena yugular externa. Los tiempos de muestreo post administración IV y PO fueron: 0, 0.083, 0.16, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 h. 3 ml de sangre fueron colectados en tubos heparinizados. Las muestras fueron centrifugadas y el plasma almacenado a -80C° hasta análisis por HPLC-MS/MS. El estudio farmacocinético (PK) fue realizado mediante el empleo de un modelo no compartimental pK Solutions 2.0®. F fue calculada como F%=AUC IM/AUC IV x 100. El índice de extracción corporal (E) fue determinado mediante la fórmula: E=Clearance corporal/ Gasto Cardíaco; donde Gasto cardíaco (mL/kg/min)=180 x Peso corporal (kg)-0.19. 

 

Luego de la administración de FOS IV, el volumen de distribución (Vd) fue de 273.00 ± 40.70 ml/kg, el área bajo la curva concentración vs. tiempo (AUC0-∞) fue 105.4 ± 22.6 μg.h/ml, la vida media de eliminación (T1/2) fue de 1.54 ± 0.40 hs. y el clearance (Cl) fue 140.00 ± 39.60 mL//h/kg. En cuanto a la administración PO, la T1/2, el pico plasmático (Cmax), el tiempo en el que ocurre dicho pico (Tmax), el AUC0-∞ y la F para la administración PO fueron 1.80 ± 0.89, 3.60 ± 0.96 μg/ml, 3.00 ± 0.00 hs, 45.48 ± 9.20 μg.h/ml y 20.0 ± 1.85 %, respectivamente. El índice de extracción corporal (E) fue de 0.02.

Los parámetros PK obtenidos luego de la administración IV de FOS disódica (15 mg/kg p.v.) fueron similares a los hallados por Soraci y cols., 2011 (3) para la misma dosis, especie y categoría. El Cl fue superior al hallado en otras especies (2.33 mL.min-1.kg-1) y es comparable a la tasa de filtración glomerular de un lechón de destete (1.30- 1.73 mL. min-1.kg-1), situación esperable ya que FOS es un compuesto polar de bajo peso molecular que se excreta sin metabolizar a través del riñón. El valor de E hallado es de importancia, ya que un valor de E < 0.05 es generalmente deseable para el desarrollo de drogas para administración oral con un régimen de dosificación no muy elevado. Para antibióticos tiempo dependientes (T>CIM), como FOS, el índice AUC0- 24/CIM90 es el mejor predictor PK/PD de eficacia clínica y su valor debe ser > 25. La concentración inhibitoria mínima (CIM90) para FOS ha sido determinada entre 0.25 μg/ml (Streptococcus sp.) y 0.5 μg/ml (E.coli). Considerando el valor de AUC0-24 hallado para FOS cálcica administrada vía PO y las CIM90, pueden determinarse índices de 182 y 91 para Streptococcus sp. y E.coli, respectivamente. Teniendo en cuenta la baja F (20%), es de esperar que el mayor porcentaje de la dosis administrada quede en el intestino, libre y/o adsorbida a los alimentos, con una importante actividad a nivel local. Esto, junto a su potencial eficacia clínica, hacen que una dosis PO de 30 mg/kg p.v. de FOS cálcica sea una buena opción para el tratamiento de microrganismos intestinales y sistémicos sensibles.

 

1- Gobernado, M. Fosfomicina. Revista Española de Quimioterapia 16 (1), 15-40. 2003.
2- Dirkzwagera, A., Veldmana, B., Bikkera, P., A nutritional approach for the prevention of post weaning syndrome in piglets. Animal Research 54, 231-236. 2005.
3- Soraci, A. L. y cols. Disodium fosfomycin pharmacokinetics and bioavailability in post weaning piglets. Research in Veterinary Science 90(3), 498-502. 2011.