Modulación temprana de la respuesta inmune del intestino mediante estimulación de receptores celulares en aves.

La respuesta del sistema inmune asociada al intestino en las aves (como en otras especies dedicadas a la producción de carne), si bien ha sido estudiada con mucho detalle, no es considerada como un factor en los resultados de la mayoría de los trabajos donde se evalúan aspectos nutricionales. Un 70% del sistema inmune de las aves, está localizado en el intestino o se asocia a él en algún momento del proceso de crianza y cuyo objetivo es el control de la Microbiota. La presencia de la microbiota (especialmente las coccidias) en todos los casos tendrán una influencia en la respuesta zootécnica del ave por lo cual, debería ser un factor considerado en cualquier evaluación de factores nutricionales. El conocimiento de la interacción Microbiota-sistema inmune permite la manipulación de la misma en beneficio de la producción.

Las aves no nacen con un intestino plenamente desarrollado tanto en lo que corresponde a la longitud, capacidad y números de los enterocitos, producción de enzimas, de emulsionantes, con solo algunas células del sistema inmune están presentes. Durante la primera semana de vida en las aves, se presentan cambios extraordinarios en el intestino, con mayor proporción que cualquiera de los demás órganos. La falta de desarrollo durante esta primera semana, condicionará las respuestas en el desarrollo de las aves, no solo por la capacidad de ingestión-digestión-absorción, sino también por la protección que pueda conferir el sistema inmune.

Después de la eclosión se iniciarán dos procesos paralelos que tienen amplia conexión entre ellos. Por una parte, se inicia la colonización por la microbiota, la cual continuará durante varios días posteriores a la eclosión, y que va cambiando la predominancia de familias desde las anaerobias facultativas (en los primeros días) hasta las anaerobias restrictas (desde la segunda semana en adelante). Esta situación es inevitable en las condiciones de crianza normales y se puede intervenir en el proceso de dos maneras. La más común por el empleo de antibióticos a la recepción del ave en las casetas lo que permiten reducir el riesgo de enfermedades sistémicas (Micoplasmosis, Colibacilosis) posteriores o bien el uso de probióticos que establezcan una competencia con la microflora propia de la granja.

El consumo de alimento antes de las primeras 24 hrs de la eclosión, permite al ave utilizar de mejor forma el residuo de saco vitelino, descargando en el intestino anticuerpos de la madre, así como nutrientes (lípidos) indispensables para el adecuado desarrollo de los enterocitos. Cuando esto no sucede se presenta la retención del saco vitelino y se iniciará una serie de problemas que pueden terminar en la infección del mismo con mayor daño al ave.

La presencia de la microflora en el intestino es percibida por los enterocitos especializados: células enteroendócrinas, los cuales tienen una serie de receptores acoplados a proteínas tipo G (gpr41 y gpr 43) que pueden percibir los productos de la fermentación de la microflora. Se ha podido mostrar que la producción de ácidos grasos volátiles (Propiónico, Acético, Butírico) es el factor que desencadena la producción de la molécula: Peptido Similar a Glucagon (GLP-2 siglas en Inglés) responsable de acelerar la reproducción y maduración de los enterocitos. En animales mantenidos en condiciones estériles, el crecimiento de las vellosidades intestinales es menor que en aquellos con microbiota normal. Esto es, el segundo proceso paralelo que ocurre en la primera semana de vida, es la interacción entre la microbiota en desarrollo y el crecimiento proporcional de las vellosidades intestinales como respuesta a este despliegue de capacidades por los microorganismos.

El proceso de fermentación de la microbiota con la mayor producción de ácido butírico también es un proceso que disminuye la actividad proinflamatoria de los Macrófagos del intestino (Macs). Existe un proceso epigenético sobre estos Macs, ejercido por la acción del butirato sobre las histonas desacetilasas que limita la producción de IL-12b y aumenta la producción de IL-10 cuando son estimulados por Lipopolisacáridos bacterianos (LPS). Esto es, la respuesta inflamatoria del intestino es muy diferente en presencia de una microbiota normal o de una que genere disbiosis.

En conjunto con este desarrollo de las vellosidades, se crea el espacio para la llegada de células del sistema inmune. Estos linfocitos que llegan, inician la formación de los nódulos dispersos en la lámina propia y la formación también de las Placas de Peyer (PP), así como en las Tonsilas Cecales (TC) y el divertículo de Meckel. Es muy importante señalar que la Bolsa de Fabricio el órgano linfoide con mayor producción de Células B, se localiza justo al final del tubo digestivo y tiene una succión del contenido intestinal, con lo cual puede adquirir una gran cantidad de antígenos que permiten la maduración de linfocitos B que luego poblarán la lámina propia del intestino.

Los linfocitos que aparecen en la primera semana en el intestino, son ingenuos (Naive) a los antígenos del intestino, sin embargo tienen una serie de capacidades genéticas para reconocerlos. Durante la evolución de los microorganismos, algunos patrones de moléculas se han conservado lo que se conocen como PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A PATOGENOS (PMAP), los cuales son básicamente formados por asociaciones de proteínas y carbohidratos, que se presentan en las membranas externas de la microflora.

Los PMAP en la microflora presentan residuos finales de carbohidratos, principalmente Manosa o β-glucanos, a diferencias de los Carbohidratos de las Membranas de las células de los animales superiores, que presentan pocos o ninguno de estos residuos. Las células como los Heterófilos, Monocitos, Neutrofilos, Macrófagos (Macs) , células Dendriticas (CDen), Enterocitos tienen los Receptores Tipo Aduana (TLR siglas en Inglés), tipo Lectina (solubles y de membrana) llamados Patrones de Reconocimiento de Patógenos (PRP) que son capaces de reconocer a los PAMPs y con esto iniciar las respuestas inmunes: producción de linfocinas, citoquinas y/o fagocitosis, producción de Inmunoglobulinas. Estos receptores pueden estar en la membrana externa de la célula o bien al interior del citoplasma lo que permite aumentar la capacidad de reconocimiento de los antígenos y su mejor manejo para desarrollar la respuesta inmune.

Los PRP a su vez, se encuentran asociados con otras moléculas en el citoplasma que son las que interpretan el estímulo dado y de acuerdo a él, desarrollar la respuesta específica. De esta forma, no todos los PAMP producen la misma respuesta. El mecanismo inmune innato es capaz de discriminar el tipo de reacción que se requiere. Este es un factor muy importante a nivel del intestino, dado que es imposible montar una respuesta exclusiva para cada antígeno que se presente al enterocito o a las células que captan antígenos (CDen, Macs, Linfocitos Intraepiteliales). Por lo tanto el sistema innato debe poder reconocer de manera eficiente las amenazas y montar respuestas inflamatorias que contengan y resuelvan el insulto o bien respuestas tolerantes que contengan al agente, pero no lo eliminen.

La presencia de PRP en los linfocitos que llegan al intestino, puede aumentarse, con lo cual su capacidad de respuesta es más acelerada. En algunos procesos infecciosos la velocidad de respuesta es la que determinará el resultado productivo (Peso, conversión) como en el caso de la coccidiosis. Una respuesta temprana, implica mucho menos daño y por lo tanto menos pérdida de productividad. Como ejemplo de la modulación de respuesta en este texto, se tomará la infección por estos microorganismos para definir las acciones que desarrolla el sistema inmune, como se suceden estas respuestas y las posibilidades que hay de modificarlas.

La infección por coccidias es una situación que no puede evitarse en las aves domésticas criadas en las condiciones actuales de producción. Esta infección será normalmente adquirida por las aves desde la primera semana (la severidad de la infección depende de la limpieza de la granja y la cama a la recepción del pollo, así como del uso o no de drogas anticoccidiales y el tipo de las que se usen) y se va aumentando el número de esporozoitos infectantes a medida que avanza la crianza, hasta llegar normalmente a un pico alrededor de la 3ª o 4ª semana de vida. La fuerza de este reto dependerá de la capacidad del sistema inmune de resistir la infección con o sin el apoyo de drogas anticoccidiales. Del resultado de este proceso dependerá fundamentalmente el peso final, la conversión y las aves rechazadas en el mercado por mala pigmentación por ejemplo.

Las coccidias estimulan varios receptores tipo PRP. Se conoce que los recpertores TLR2, TLR9,TLR4, están involucrados en el reconocimiento de patrones de manosa y glucanos en la membrana de los esporozoitos y merozoitos. Por ser una infección mixta (extra e intra celular dependiendo de la etapa) varios tipos de células son afectadas por la presencia de las coccidias. La CDen son células profesionales presentadoras de antígeno, esto lo pueden hacer a varios niveles en el intestino (Vellosidades, cúmulos linfoides, placas de peyer y tonsilas cecales) y activar la respuesta celular mediada por Linfocitos cooperadores (Th siglas en Inglés). Durante la infección por coccidias se activa una respuesta primaria dependiente de Th1, Th2, TH17. Los Th1-TH17 incrementarán la producción de linfocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-12b, IL-17) que son encargadas de desencadenar la respuesta de la fase aguda (en el hígado) y la llegada de más células inmunes para iniciar una respuesta citotóxica, así como la formación de IgA. Los TH2 estarán más ligados a la respuesta citotóxica en conjunto con las Celulas Asesinas Naturales (NK siglas en Inglés).

La presencia de un proceso inflamatorio en el intestino implica una liberación alta de citoquinas, especialmente IL-1 e IL-6 que tendrán importancia relevante en la respuesta de alimentación del ave, disminuyendo el consumo de alimento. Esta disminución será el principal problema que retrase el crecimiento del ave y por lo tanto, el tiempo que pueda durar el ave en recuperar la homeostasis intestinal, tendrá que ver con los resultados zootécnicos que se evalúen. De esta manera, los trabajos que evalúan la acción de algunos nutrientes, al menos en pollos de engorda criados en piso, siempre estarán relacionados a como se manejó el proceso de control de la coccidia durante la crianza. La respuesta a la infección primaria por coccidias se basa en la formación de moléculas que puedan inmovilizar a los esporozoitos (IgA, Lectinas Ligadoras de Mananos) y posteriormente se desarrollará una respuesta celular citotóxica que es responsable del rechazo de infecciones posteriores. Esta última es la más importante en las aves adultas. Sin embargo, si vemos el periodo de crecimiento de una pollo de engorda, el retraso de cada día en el control de la infección puede determinar de 60 o más gramos de pérdida de peso, por esa razón, modular la respuesta es un factor básico para conseguir mejores resultados productivos.

Durante los últimos años se han presentado numerosos trabajos donde se reporta la ventaja en los parámetros de producción de las aves infectadas por coccidia (experimental o por vacunación) cuando estas han consumido productos de levaduras. La correspondencia entre los resultados, está ligada a la particular respuesta que sucede en el sistema inmune cuando es expuesto a la presencia de productos que contienen levaduras (vivas, muertas, paredes, lisados y otros).

Los hongos en general, tienen paredes muy complejas formadas de varias capaz de quitina, manosa, glucanos. Estas capas se exponen de manera distinta al sistema inmune, expresando PAMP que son reconocidos por los TLR2 y Dectin-1, Dectin-2, Mincle. La reacción que se desarrolla en las CD a diferencia de otras (como para Lipopolisacáridos bacterianos, flagelos, RNA virales y otros) implica la activación de una serie de proteínas intracelulares que conduce a la formación de mayores cantidades de Factor de Crecimiento Tumoral (TGF siglas en Inglés), IL-10 en la lámina propia y las otras estructuras donde hay sistema inmune. Dichas interleucina, permiten un mayor desarrollo de linfocitos T reguladores (Treg CD4+CD25+ Foxp3+) y estos refuerzan una mayor formación de IL-10 y menor producción de IL-6, TNF, IL-12b con lo que el sistema inmune tiende a disminuir la activación de células propinflamatorias (CD8+,y otras líneas de Th)). Por otra parte, la presencia de Treg y CDen aumentará la producción de IgA de las células B tanto en la vellosidades (acúmulos linfoides),PP, TC .

Las IgA aumentan de manera importante en la luz de intestino cuando las aves han consumido por más de 15 días productos de levaduras. Dichas IgA son un porcentaje anti-saccharomyces y otro no específico. Las IgA son inmunoglobulinas que no fijan complemento en la luz del intestino (no desencadenan cadena proinflamatoria), por lo tanto su función principal es disminuir la adhesión de microoganismos a los enterocitos. La menor adhesión determina a su vez menor estimulación del sistema inmune y de los enterocitos (menor presentación de PAMPs). Esto se convierte en un círculo reforzador que disminuye el proceso proinflamatorio en el intestino.

También, como se ha mencionado, los linfocitos que migran al intestino deben madurar y desplegar una mayor cantidad de PRP que les permitan ser más eficientes reconociendo antígeno. Este proceso ha sido probado ampliamente tanto in vitro como in vivo. Puede ser estimulado cuando las células linfoides son cultivadas en presencia de productos de levaduras. Tanto la capacidad fagocítica, como la producción de óxido Nítrico inducible (iNOs siglas en Inglés) se incrementa en los linfocitos lo que significa una mayor capacidad de transformar antígenos, tanto para poderlos presentar a otras células productoras de anticuerpos o bien por el proceso de destrucción de los antigenos.

Existe por lo tanto una asociación que puede aprovecharse en la producción de aves, entre los efectos de la reacción inmune a las levaduras en la dieta (mayor producción de IgA, mayor respuesta fagocítica, mayor producción de IL-10 entre otras) y la posibilidad de aprovechar estas en el control de la coccidiosis cuando los productos de levaduras se consumen en las primeras 3 semanas de vida.

Siguiendo el conjunto de acontecimientos que suceden como parte del desarrollo de las aves, lo que ya hemos expuesto, se tendría una cadena como la siguiente: eclosión- colonización por microflora (coccidias entre ellas)- crecimiento del aparato digestivo- migración y maduración de céluas linfoides- presentación de cuadros más severos de coccidiosis- respuesta inmune madura a la microflora y coccidias. Dicha cadena de acontecimientos puede ser modulada por la inclusión de productos que generen un mayor desarrollo del sistema digestivo y una maduración temprana del sistema inmune ligado al intestino.

Dicha asociación de aditivos (butirato y productos de levaduras), permitirá reducir el tiempo de los procesos inflamatorios en el intestino, reducir el uso de productos antibióticos y obtener mejores parámetros zootécnicos de las parvadas. Por otra parte, los trabajos presentados con referencia a la evaluación de factores nutricionales, deberían tomar en cuenta la forma en que garantizan que la reacción inmune no forma parte de la respuesta a determinado estímulo o bien, como es que se evalúa esta y sus efectos sobre el factor determinado.

 

1.Akira S. 2011. Innate immunity and adjuvants. Phil trans. R. Soc. B 366:2748-2755
2.Ayaz MM, Akhtar M, Hussain I, Muhammad F, Haq AU (2008) Immunoglobulin producing cells in chicken immunized with Eimeria tenella gametocyte antigen vaccines. Vet. Medicina 53(4):207-2013
3.Bar-Shira E, Friedman A. 2005. Ontogeny of gut associated immune competence in the chick. Isrrael J. Vet. Med. 60(2):42-50
4.Barnes MJ, Powrie F, (2009), Regulatory T Cells reinforce intestinal homeostasis. Immunity 31:401-411
5.Benkert J,Schmolka N, Kreschel C, Zoller MJ, Sturm a, Wiedenmann B, Wardemann H (2011) The majority of intestinal IgA+ and IgG+ plasmablast in the human gut are antigen-specific. Jour. Clin. Inves.121(5)1946-1955
6.Berndt BE, Zhang M,. Owyang SY, Cole TS, Wang TW, Luther J, Venlaminova NA, Mechant JI, Chen CC, Huffngle GB, Kao JY (2012) Butirate increases IL-23 production by stimulated dendritic Cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 303:1384-1392
7.Beyer-Sehlmeyer G, Glei M, Hartmann E, Hughes R, Persin C, Böhm V, Rowland I, Schubert R, Jahreis G, Pool-Zobel B L. (2003) Butyrate is only one several growth inhibitors produced during gut flora-meditaed fermentation of dietary fibre sources. British Jour. Nut. 90:1057-1070
8.Boyd A, Peroval MY, Hammond JA, Prickett MD, Young JR, Smith AL (2012) TLR15 is unique to avian and reptilian lineages and recognizes a yeast-derived agonist. J Immunol 189:4930-4938
9.Brown GD, Herre J, Williams DL, Willment JA, Marshall ASJ, Gordon S (2003) Dectin-1 mediates the biological effects of b-Glucans. The Journal Experimental Med. 197(9):119-124
10.Brownlie R, Allan B. 2011 . Avian Toll-like receptors. Cel Tissue Res. 343:121-130
11.Bümmer M, Jansen c, Moran C.A. (2010) Saccharomyces cerevisiae cell wall products: the effects on gut morphology and performance of broiler chickens. S. African J. Anim. Scie 40(1):14-22
12.Cerutti A, Rescigno M. (2008) The biology of intestinal immunoglobulin A responses. Immunity 28(6)740-750
13.Collet S.R. (2012) Why the avian enteric tract respond the way it does. Arkansas nutrition conference . 5-sept
14.Corrigan A, Horgan K, Clipson N, Murphy RA (2011) Effect of dietary supplementation with a Sacharomyces cerevisiae mannan oligosaccharide on the bacterial community structure of boriler cecal contents. Appl. Envi. Microb. 77(18):6653-6662
15.Cortes R, Garcia J (2006) The use of Bio-Mos (Mannan-oligosaccharides) in coccidia control strategies in broilers. SSPScie. Abstracts 119 : 120
16. Dalloul RA, LIllehoj HS, Shellem TA, Doerrr JA (2003) Enhanced mucosal immunity against Eimeria acervulina in broilers fed a lactobacillus-based probiotic. Poultry Sci 82:62-66
17.Davison F., Kaspers B., Schat K.A. (2008) Avian inmmunology. Elsevier Ltd.
18.Drummond RA, Saijo S, Iwakura Y, Brown GD (2011) The role of Syk/CARD9 couple C-type lectins in antigungal immunity. Eur. J. Immunol. 41:276-281
19.Elcombe SE, Naqvi S, Van den Bosch MWM, Mackenzie KF, Cianfanelli F, Brown GD, Arthur SC, 2013. Dectin-1 regulates IL-10 production via MSK ½ and CREB dependet pathway and promotes the induction of regulatory Macrophage markes. PLOS ONE 8(3):1-15
20.Elmusharaf MA, Bautista V, Nollet L, Beynen AC (2006) Effect of a mannanoligosaccharide preparation on Eimeria tenella infection in broiler chickens. Int Jour Poul Sci 5(6):583-588
21.Elmusharaf MA, Beynen AC (2007) Coccidiosis in poultry with emphasis on alternative anticoccidial treatments. Universiteit Utrecht. DoctorThesis chapter 1 :9-44
22.Farache J, Zigmond E, Shakhar G, Jung S. (2013) Contributions of dendritic cell and macrophaghes to intestinal homoeostasis and inmmune defense. Immunol. Cel Biol. 91:232-239
23.Feng T, Elson CO (2011) Adaptative immunity in the host-microbiota dialog. Immunology 4(1):15-22
24.Firon N, Ofek I, Sharon N (1983) Carbohydrate specificity of surface lectins of Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, and Salmonella typhimurium. Carbohydrate Reserch 120:235-249
25.Friedman A, Bar-shira E (2005) Effects of nutrition on development of immune competence in chicken’s gut-associated lymphoid system. Feedinfo . 16/08/2005
26.Fuller AL, McDougald LR (2002) Lectin-binding by sporozoites of Eimeria tenella. Parasitol. Res 88:118-125
27.Gao J, Zhang HJ, Wu SG, Yoon I, Moore D, Gao YP, Yan HJ, Qi GH (2009) Effect of saccharomyces cerevisiae fermentation product on immune functions of broilers challenged with Eimeria tenella. Poult Sci 88:2141-2151
28.Geus de ED, Vervelde L. (2013) Regulation of machophage and dendritic cell function by pathogens and through immunomodulation in the avian mucosa. Developmental and Comp. Immunol. 41:341-351
29.Gomez S, Angeles ML (2011) Effects of an enzymatically hydrolyzed yeast and yeast culture combined with flavomycin and monensin on finishing broiler chickens. Int Jour. Poult. Sci. 10(6):433-439
30.Gomez-Verduzco G, Cortes-Cuevas, Lopez-Coello C, Avila-Gonzalez E, Nava GM (2009) Dietary supplementation of mannan-oligosaccharide enhances neonatal immune responses in chicken during natural exposure to Eimeria spp. Acta Vet. Scand. 51:11
31.Goto Y, Ivanov I I, (2013) Intestinal ephithelial cells as mediators of the commensal-host immune crosstalk. Immunology Cell Biolog. 91:204-214
32.Guo P, Thomas JD, Bruce MP, Hinton TM, Gean AGD, Lowenthal JW. 2013. The chicken Th1 response: potential therapeutic applications of ChIFN-g. Dev. And Comp. Imm. 41:389-396
33.Hooge DM (2004) Meta-analysis of broiler chicken pen trials evaluating dietary mannan oligosaccharide, 1993-2003. Inter. Jour. Poult. Sci. 3(3):163-174
34.Huda-Faujan N, Abdulamir AS, Fatimah AB, Anas OM, Shuhaimi M, Yazid AM, Loog YY. (2010) The impact of the level of the intestinal short chain fatty acids in inflammatory bowel disease patients versus healty subjects. Open Biochem. Jour. 4:53-58
35.Huff GR, Huff WE, Rath NC, Tellez G (2006) Limited treatment with b-1,3/1-6-glucan improves production values of broiler chickens challenged with Escrerichia coli. Poult. Sci. 85:613-618
36.Jensen GS, Hart AN, Schauss AG (2007) An antiinflamatory immunogen from yeast culture induces activation and alters chemokine receptor expression on human natural killer cells and B lymphocytes in vitro. Nut Research
37.Jimenez-A MP, Viriyakosol S, Walls L, Datta SK, Kirkland T, Heinsbroek S, Brown G, Fierer J.(2008) Susceptibility to coccidioides species in C57BL/6 mice is associated with expression of a truncated splice variant of Dectin-1 (Clec7a). genes an Immunity 9:338-348
38. JMM Editorial (2010) Butyric acid-producing anaerobic bacteria as a novel probiotic treatment approach for inflammatory bowel disease. Journal Med. Microb. 59: 141-143
39.Johnson RW. 1997 Inhibition of growth by pro-inflamatory cytokines: An integrated view. J Anim. Sci 75:1244-1255
40.Juarez-Estrada MA, Nava-Morales G, Merino-Guzman R (2007 ) Efecto de una vacuna anticoccidial sobre parámetros fisiológicos e inmunológicos de pollos de engorda. Vet. Mex 38(3):303-318
41.Kawai T, Akira S. (2011). Toll-like Receptors and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity. Immunity 34:637-650
42.Kawalilak LT, Franco AMU, Fasenko GM.(2010). Impaired intestinal villi growth in broiler chicks with unhealed navels. Poultry Science 89:82-87
43.Kunisawa J, Kiyono H 2012. Alcaligenes is commensal bacteria habituating in the gut-associated lymphoid tissue for the regulation of intestinal IgA responses. Frontiers in Immunology. 3 article 65:1-5
44.Le Blay G, Michael C, Blottiére HM, cherbut C. (1999) Prolonged Intake of fructo-oligosaccaharides induces a short-term elevation of lactic acid-producing bacteria and a persistent increase in cecal butyrate in rats. JNutr. 129: 2231-2235
45.Lee KW, Lillehoj HS, Lee SH, Jang SI, Park S, Bautista DA, Ritter GD, Hong YH, Siragusa GR, Lillehoj EP. 2012. Effect of dietary antimicrobials on immune status in broiler chickens. Asian-Aust J Anim. Sci. 25(3):382-392
46.Lillehoj HS, Min W, Dalloul RA (2004) Recent progress on the cytokine regulation of intestinal immune responses to Eimeria. Poult Sci 83:611-623
47.Lu J, Idris U, Harmon B, Hofacre C, Maurer JJ, Lee MD.(2003) Diversity and succession of the intestinal bacterial community of the maturing broiler chicken. App. Envir. Microb. 69(11):6816-6824
48.Macpherson AJ, Uhr T. (2004) Induction of protective IgA by intestinal dendritic cells carrying commensal bacteria. Science. 303:1662-1665
49.Massacand JC, Kaiser P, Emst B, Tardivel A, Büriki K (2008) Intestinal bacterial condition dendritic cells to promote IgA production. PloS ONE 3(7)e2588
50.Morales-Lopez R, Brufau J (2013) Immune-modulatory effects of dietary Saccharomyces cerevisiae cell wall in broiler chickens with Escherichia coli lipopolysaccharide. Brit. Poul. Sci. 54(2):247-251
51.Nolet L, Hyghebaert G, Spring P (2007) Effect of dietary mannan oligosaccharide (Bio-Mos) on live performance of broiler chicken given an anticoccidial vaccine (paracox) fellowed by a mild coccidial challenge. Poul. Sci. Assoc. 16:397-403
52.Noverr M, Huffnagle GB (2004) Does the microbiota regulate immune responses outside the gut?. Trends in Microbiology 12(12):1-7
53.Pascual G., De Marzi M, Barrios H, De Franceschi M. 2011. Immune mechanisms in avian coccidiosis. Engormix 10/20/2011. XXII Latin American Poultry Congress
54.Qureshi MA (2003). Avian Macrophage and Immune Response: an Overview. Poult. Sci. 82:691-698
55.Romani L (2011) Immunity to fungal infections. Nature Reviews. Immnunology 11(april) 275-288
56.Ruane DT, Lavelle EC 2011. The role fo CD103+ dendritic cells in the intestinal mucosal immune system. Mini review article. Frontiers in Immunology 2(25):1-6
57.Säeman MD, Böhmig G, Österrreicher CH, Burtscher H, Parolini O, Diakos C, Stöckl J, Hörl WH, zlabinger GJ (2000) Anti-inflamatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10. FASEB Journal. 14: 2380-2382
58.Selvaraj RK. (2013)Avian CD4+CD25+ regulatory T cells:properties and therapeutic applications. Devep. And Comp. Immun. 41:397-402
59.Schanmugasundaram R, Selvaraj PK (2012) Effect of killed whole yeast cell prebiotic supplementation on broiler performance and intestinal immune cell parameters. Poult Sci 91:107-111
60.Spurlock ME. 1997. Regulation of Metabolism and Growth during immune challenge: an overview of cytokine function. J. Anim. Sci 75:1773-1783
61.Torok VA, Ophel-Keller K, Hughes RJ, Forder R,Ali M, Macalpine R (2007). Enviromental and age: impact on poultry gut microflora. Austr. poult. Sci. Symp. 149-153
62.Trevisi P, Priori D, Gandolfi G, Colombo M, Coloretti F, Goossens T, Bosi P (2012) In vitro test on the ability of a yeast cell wall based product to inhibit the Escherichia coli F4ac adhesion on the brush border of porcine intestinal villi. J Anim Sci 90:275-277
63. Zhang W. H, Jiang Y. , Zhu Q.F., Gao F, Dai SF, Chen J, Zhou GH (2011) Sodium butyrate maintains growth performance by regulating the immune response in broiler chickens. British Poult. Science 52(3):292-301