Aspectos vinculados a la resistencia a los fármacos en Medicina Veterinaria

La resistencia es un concepto biológico que refiere a la capacidad transmitida por herencia de una población de individuos de ser resistentes a las dosis habituales de químicos utilizados para su combate. Esta reducción a la sensibilidad a estos productos es manifiesta en un grupo de individuos de la población que es creciente de generación en generación y que probarán ser tolerantes a dosis que son letales para la mayoría de los integrantes de la especie involucrada. Se desprenden de aquí dos conceptos importantes que son la exposición previa al producto de la aparición de la resistencia y la trasmisión generacional. Hay que tener en cuenta que los ciclos generacionales de los individuos implicados son sensiblemente más cortos que los de otros seres vivos.

Vale diferenciar este concepto del de "Tolerancia" que describe una refractariedad innata de la especie parasitaria al producto independientemente si hubo o no exposición anterior.

Este artículo busca resumir los principales conceptos tanto referidos a resistencias antihelmínticos como a antibióticos en  forma general sin profundizar en los detalles de explicación moleculares o de biología fina.

La resistencia a la terapéutica es un fenómeno que obstaculiza el avance de la tecnología farmacéutica y es motivo de diversos enfoques de investigación. Se describe en la mayor parte de los agentes terapéuticos y aparece resistencia a antihelmínticos mayoritariamente en regiones en cuyas condiciones climáticas y sistemas pastoriles permiten la exposición a continuas reinfecciones, la adquisición de altas cargas parasitarias y cuyos programas de control se basan en la utilización frecuente de antihelmínticos. La resistencia a antibióticos es más generalizada e incluye obviamente a la farmacéutica humana.

 

Si bien no entraremos en la descripción bioquímica nos referiremos a las situaciones que favorecen la aparición de resistencias. Sin lugar a dudas las principales se centran en la alta frecuencia de desparasitaciones, el uso indiscriminado de antiparasitarios y antibióticos, y la falta de rotación de principios activos, a lo que podría agregarse el uso sin accesoria técnica por parte del productor, la aplicación de productos sin calidad certificada y el riesgo que representan en las condiciones antedichas las drogas o formulaciones de efecto prolongado sin la calidad debida.

 La mayoría de los antihelmínticos imidazotiazoles y benzimidazoles disminuyen rápidamente su concentración plasmática, dando poca oportunidad de tomar ventajas a los parásitos que presentan genes de resistencia sobre los susceptibles. Las dosificaciones frecuentes son particularmente riesgosas cuando el intervalo entre dosificaciones más cerca esté del período prepatente, teniendo en cuenta además el período de persistencia de efecto de los principios activos, en donde las drogas de mayor persistencia seleccionarán más sostenidamente que las menos persistentes. En bovinos, si bien el fenómeno de la resistencia antihelmíntica es menos frecuente que en ovinos,  se ha desarrollado a benzimidazoles con regímenes de desparasitaciones de 12 tratamientos al año. Las mismas consecuencias se esperarían de un régimen de 5-6 desparasitaciones anuales con endectocidas, especialmente si se continúan aplicando durante el verano-inicios de otoño cuando las poblaciones en reservorios (materia fecal y pasturas) son escasas lo que condicionará la manifestación más o menos rápida de resistencia. Al ser la población en refugio menor (praderas seguras y/o fines de verano) el uso de antihelmínticos puede llevar a una rápida selección de resistencia, y por el contrario la selección de resistencia es menor cuando la población en refugio es grande (praderas con alta infectividad en otoño-invier-no y principios de primavera), debido a que los parásitos susceptibles producirán un mayor efecto de dilución.

El diagnóstico adecuado es fundamental enemigo de la aparición de resistencias. Identificando el agente y seleccionando el tratamiento más adecuado estamos eliminando el riesgo de la sub-terapéutica.

La vía de administración y la farmacocinética hay que manejarlas racionalmente para tener en cuenta dónde actúa el fármaco que técnicamente decidimos aplicar (absorción-distribución-metabolización-eliminación) para que no existan hipo concentraciones sub-terapéuticas en sitios que favorezcan la resistencia.

Nunca debemos olvidar el estado inmunitario y nutricional del paciente. Un agente bacteriostático en un animal suprimido puede no tener mayor efecto terapéutico y generar resistencias.

Fundamental elemento, nunca bien resaltado es el cálculo adecuado de la dosis terapéutica. Ese cálculo no debe hacerse a ojo sino que debe ser calculado en base a kilogramos de peso bien aproximados y con auxilio de instrumentos en la medida que sea posible.

Otro punto a remarcar es el adecuado almacenamiento de los medicamentos respetando las condiciones impuestas por el laboratorio productor. Esto es especialmente destacable en nuestra Medicina Veterinaria en la que las condiciones de manejo de los fármacos están altamente supeditadas a las condiciones del clima. Un galpón de chapa, la valija del automóvil a una temperatura exterior de 35° C pueden llegar a una interior de cerca de 80 °C.

Los fármacos desactivados total o parcialmente por esta razón, son sub-terapéuticos y promueven la resistencia.

La misma importancia tiene una mala reconstitución de un fármaco reconstituible, que no logra la disolución de todo el principio activo. En el mismo sentido, los medicamentos pasados de su fecha de expiración.

Interacciones medicamentosas obran en algunos casos en el mismo sentido, logrando sub-actividad de la droga y llevando a resistencias.

La biodisponibilidad es un concepto complejo que excede las pretensiones de este artículo, pero cuando es baja llegan por definición al sitio de acción dosis activas de principio activo, que son menores (sub-terapéuticas).

 

Existe resistencia en la medida en la que existe programación genética transmitida generacionalmente, frente a un grupo químico determinado o familia de fármacos. Por lo que un químico similar en estructura, puede ser objeto de lo que se conoce como resistencia cruzada por exposición de esa población de parásitos o bacterias al fármaco "pariente".

 

Como todo problema de la Medicina Poblacional, el problema de resistencia a fármacos deberá evaluarse como un caso epidemiológico. Una correcta anamnesis, nos dará la información acerca de categoría animal, manejo del pastoreo, plan sanitario, pero por sobre todo resulta fundamental el historial de desparasitaciones abarcando los últimos 2-3 años, y donde se detalle minuciosamente la frecuencia de uso, los principios activos, el nombre comercial y las dosis utilizadas.

Son diversos los métodos para la detección de resistencia antihelmíntica, que abarcan test in vivo e in vitro, pero sin dudas el más simple, económico y práctico de todos ellos (en términos de la actividad profesional a campo) es el Test de reducción del conteo de huevos en materia fecal. Éste T.R.C.H. provee una estimación de la eficacia antihelmíntica ante infecciones naturales a través de la comparación de los conteos de huevos por gramo (HPG) de materia fecal en animales antes y después del tratamiento antihelmíntico. En tanto que los conteos de HPG de un grupo control no desparasitado provee una medida de los cambios que puedan ocurrir durante ese período. Existen otras formas confirmatorias que pueden encontrarse en la literatura.

 

Por supuesto, y con sentido común recomendamos repasar el apartado que tenemos en este artículo breve, sobre las causas y evitarlas al máximo de nuestras posibilidades. Entonces:

1)      Rotar racionalmente los principios activos utilizados.

2)      Usar fármacos de laboratorios conocidos con calidad certificada que aseguran una buena biodisponibilidad y bioequivalencia.

3)      Realizar un manejo preventivo siempre que sea posible usando los tratamientos farmacéuticos como un recurso tardío.

4)      Usar rotación y manejo de potreros para el caso de las infestaciones parasitarias y controles biológicos para reducir la oferta parasitaria.

5)      Siempre asesorarse con el técnico en todo lo que respecta al tratamiento (qué usar, en qué dosis, cómo, etc.).

6)      Agitar muy bien el producto antes de su uso.

7)      Reconstituir de acuerdo a las especificaciones.

8)      Hacer un buen diagnóstico etiológico.

9)      Pesar bien a los animales.

10)  Usar productos de calidad certificada y de Laboratorios de confianza (lo barato sale caro).

11)   Hacer tratamientos estratégicos respetando los ciclos de vida parasitarios.

12)   Previo al tratamiento verificar el estado nutricional e inmunitario del rodeo.

13)   Controlar fecha de expiración.

14)   Preservar los medicamentos de las condiciones climáticas extremas cuidando el concepto de que son más extremas dentro de lugares cerrados y al sol.

15)   Usar fármacos de espectro reducido en la medida de lo posible. 

 

El presente artículo no da luz frente a un problema tan vasto y tan importante de la terapéutica veterinaria, pero tiene la humilde intención de hacernos reflexionar sobre cómo, el sentido común y medidas prácticas, así como la presencia de los técnicos, pueden reducir en gran medida las incidencias de un obstáculo tan fuerte a la eficiencia en los tratamientos.