Meta-análisis del efecto de la tiamulina sobre la ganancia de peso dia contra mycoplasma hyopneumoniae en cerdos

Publicado el: 4/8/2017
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Objetivo: Evaluar la efectividad del fumarato hidrogenado de tiamulina, sobre la ganancia promedio día en cerdos positivos a Mycoplasma hyopneumoniae

Método: se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de las poblaciones de cerdos en todas las etapas de producción, se recopilo la información en las bases de datos MEDLINE, Pub Med, Science Direct, Cab abstracs, las memorias de las conferencias del Scientific publications of Novartis, y las memorias de los IPVS congress desde 1970 hasta 2013, las referencias bibliográficas fueron analizadas por dos personas especialistas en el tema del meta-análisis, en la correcta elección de los autores de los estudios de investigación. 

Resultados: se seleccionaron seis trabajos de investigación, con doce tratamientos, que cumplieron el criterio de elección de grupos tratados con tiamulina y su efecto sobre la ganancia de peso promedio día, comparados con grupos control positivos no tratados, el meta-análisis arrojo que al usar tiamulina en los cerdos la ganancia promedio de peso día fue de 14.503gr/d (P<0.05) con un CI de 95%, 4.218, 24.788 (P 0.009), comparados con el grupo control no tratado, al profundizar en el análisis de los resultados se realizó un meta-análisis estratificado que informo una ganancia de peso de 12.3gr/d, con una heterogeneidad entre los tratamientos de I 67.05%, el sesgo de publicación evaluado por el método de Begg y Egger, no muestra evidencia significativa en este punto, y la metaregresión nos lleva a inferir que por cada mg de tiamulina utilizado para tratar los cerdos la ganancia promedio de peso es de 4.7+- 2.62 (P 0.011), la conclusión del meta-análisis de efectos aleatorios es que se presenta un efecto positivo sobre la ganancia de peso promedio día en los cerdos que usan tiamulina, pero de igual manera se presenta una alta heterogeneidad entre los estudios, que se pueden deber posiblemente a factores como la dosis usada, la frecuencia de administración, la forma de presentación del antibiótico, que al ser absorbida presenta una farmacodinamia y una farmacocinética muy variable.

Palabras Claves Tiamulina, Mycoplasma hyopneumoniae, Heterogeneidad, Farmacocinética, Farmacodinamia.


1 INTRODUCCIÓN

1.1 Agente Etiológico

1.2 Características del Mycoplasma Hyopneumoniae

El Mycoplasma hyopneumoniae (M. hyopneumoniae) taxonómicamente está clasificado como miembro la clase Mollicutes (mollis, suave; cutis piel), se caracterizan por carecer de pared celular, pertenece a la familia Mycoplasmatacea, Genero Mycoplasma (Tully et al., 1996). Los Mollicutes están relacionados filogenéticamente con las bacterias Grampositivas.

Los Mycoplasma son considerados organismos muy simples, se caracterizan por ser organismos auto replicantes (Makota 2006), las características más importantes que diferencian a los Mycoplasma de las otras eubacterias son: tendencia a formar colonias en forma de huevo frito en medios sólidos, paso a través de filtros de membrana (450-220 nm).

Los primeros aislamientos de M.hyopneumoniae fueron realizados en 1965 en estados unidos (Mare & Switzer, 1965), y en Inglaterra (Godwin et al., 1965), en 1973 se aisló la cepa-J (Wittlestone 1973), la cual fue considerada como la cepa de referencia, debido a que su crecimiento es muy lento y dificultoso (Friis 1974), para el aislamiento es necesario utilizar un medio especial de cultivo suplementado con suero, el medio de friis (Friis 1975), usando un microscopio electrónico de alta potencia, el M.hyopneumniae se puede observar como células redondas u ovaladas con un diámetro medio que esta entre 0,5 a 0,8 (Tajima & Yangihashi, 1982).

Recientes estudios hechos con técnicas moleculares han reportado una gran diversidad genética entre las cepas de M.hyopneumnoniae (Stakenborg et al., 2006b; Strait et al., 2008), en varios trabajos experimentales también se demostró que las cepas tiene características de virulencia diferentes (Vicca et al., 2003; Villareal et al., 2009).


1.3 Patogénesis del Mycoplasma hyopneumoniae

El huésped específico del M.hyopneumoniae es el cerdo, la patogénesis del M.hyopneuminiae incluye varios estados: colonización del tracto respiratorio, modulación del sistema inmune que lleva a un daño del tejido pulmonar y persistencia en el tracto respiratorio.

La colonización del tracto respiratorio comienza con la adherencia del M.hyopneumoniae al epitelio ciliado de la tráquea, bronquios y bronquiolos (Blanchard et al., 1992). Esta fijación a la superficie del epitelio ciliado de la tráquea es un prerequisito para desencadenar la iniciación de la enfermedad (Tajima 1982), permitiendo la fijación de varias proteínas (e.g. P97, P102, P116, P135, P159, P216) a la superficie de la estructura celular del tracto respiratorio, esta unión del M.hyopneumniae a las estructuras ciliares causa ciliostasis , que aglutina y elimina las cilias de la tráquea (DeBey and Ross, 1994), una disminución en la actividad ciliar, que conduce a una disfunción en la producción de moco como barrera de defensa, lo que permite una proliferación del M.hyopneumoniae en las vías aéreas, esta lesión permite una localización especialmente en los lóbulos pulmonares, apical y cardiaco, lo que se puede asociar con esta localización como una neumonía causada por M.hyopneumoniae (Mebus and Underdahl, 1977).

Se ha demostrado que el M.hyopneumniae puede activar ambas respuestas inmunes, la inmunidad innata y la inmunidad celular (Thacker 2001a). Lo anterior lleva a que el huésped establezca una infección respiratoria crónica y persistente (Razin S 1998). después de la colonización del M.hyopneumniae se presenta una fuerte colonización peribronquiolar y peri vascular de células linfohistiociticas (Morris 1995), las células que más predominan son los macrófagos alveolares y los linfocitos, el M.hyopneumnonie tiene la capacidad de alterar la función fagocitica de estas células, además se estimulan los macrófagos para que produzcan citoquinas pro inflamatorias, que conducen a un daño pulmonar muy fuerte (Thacker and Minion, 2012).

La persistencia del M.hyopneumoniae en los animales es de largos periodos de tiempo, ha sido demostrada por varios autores. Fano et al. (2005) demostró la presencia de la bacteria en el sistema respiratorio por 85 días post infección; por la prueba de reacción en cadena de la polimerasa PCR, recientemente Pieters et al (2009) demostró que se puede recuperar del tracto respiratorio por (PCR) hasta los 254 días post infección


1.4 Epidemiologia de Mycoplasma Hyopneumoniae

El M.hyopneumoniae se encuentra en todos los países que tienen producción intensiva porcicola (Sibila et al., 2004a; Fano et al., 2007; Maes et al., 2008a). Dentro de la granja la infección puede ocurrir en todas las fases, en las reproductoras, en la lactancia, en los destetos y en los engordes (Fano et al., 2007).

La prevalencia del M.hyopneumoniae en cerdos lactantes diagnosticados por pruebas de PCR con hisopos nasales, se presenta en u rango de 0.5-10% (Sibila et al., 2007a; Sibila et al., 2007b), la prevalencia en los lechones destetos es alta, normalmente entre el 0-51% (Sibila et al., 2004; Fano et al., 2007; Sibila et al 2007b), los altos niveles de infección ocurren en el periodo de finalización (Sibila et al ., 2004), la infección en las granjas está determinada por varios factores, como el medio ambiente, el manejo de la granja, las condiciones físicas de cada galpón, el sistema de producción utilizado, el potencial que tienen las cerdas contaminadas para eliminar el M. hyopneumoniae (Calsamiglia and Pijoan, 2000).

La evaluación de la prevalencia en las cerdas de reproducción por serología esta entre 27-65% (Sibila et al 2007a).

1.4.1 Transmisión de M.hyopneumniae

La transmisión del M.hyopneumniae se puede dar de diferentes formas, la transmisión a las madres puede ocurrir por introducir madres de remplazo contaminadas, otra forma es la contaminación del aire que viene contaminado con las partículas Mycoplasma spp, se debe hacer notar la diferencia entre la transmisión vertical (de la madre a los lechones), y horizontal (entre los cerdos de diferentes edades en los lotes) (Fano et al., 2007).

La transmisión vertical aún no se ha demostrado la contaminación vía uterina de hembras contaminadas a lechones (Maes et al., 2008b), si se ha demostrad en trabajos epidemiológicos que los lechones hijos de madres jóvenes, que están entre uno o dos partos presentan mayor riesgo de infección con M.hyopneumoniae comparados con los lechones hijos de madres mayores de tres partos (Fano et al 2007).

La transmisión horizontal (Contacto directo), sucede porque los cerdos entran en contacto nariz-nariz con los compañeros del corral que provienen de lotes de diferentes edades, infectando así a los cerdos que son susceptibles (Thacker and Minion, 2012), se ha demostrado que un cerdo infectado puede llegar a infectar un lote de cerdos lactantes, en un periodo de seis semanas (Meyns et al., 2004).

La transmisión horizontal (Contacto indirecto), la investigación ha demostrado que por vía aérea con aire contaminado por M.hyopneumoniae se presenta la infección en animales sanos (Goodwin 1979), estos animales se encontraban una distancia de 3.2 kilómetros de los infectados, los estudios más recientes concluyeron que el M.hyopneumniae puede ser transmitido desde una distancia de 4,7 kilómetros (Dee, et al., 2009).

La puesta en marcha de protocolos de desinfección, especialmente para las personas, puede reducir la transmisión de M.hyopneumoniae, en madres libres (Batista et al., 2004), dentro


1.5 La Enfermedad: Neumonía Enzootica

El Mycoplasma hyopneumoniae es el principal agente etiológico de la Neumonía por Mycoplasma o Neumonía Enzootica (NE) en los cerdos, la NE es una enfermedad multifactorial que resulta de la combinación de M.hyopneumoniae con bacterias secundarias, tales como Pasterella multocida, Mycoplasma hyorhinis, Streptococcus suis, Haemophylus parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinomyces pyogenes, y Actinobacillus pleuropneumonía (Done 1997), la asociación más frecuente con M.hyopneumoniae es la causada por Actinobacillus pleuropneumnoniae (Yaghiasi et al.1984).

La NE se encuentra en todos los países donde se realice producción de cerdos, en la mayoría de estos países se ha demostrado la positividad por pruebas serológicas (Wallgren et al., 1993; Wallgren et al., 1994; Cyllene et al., 1995), y por lesiones neumónicas evaluadas en centrales de sacrificio.

En una evaluación hecha en España por Cubero (2000), se concluyó que el 96% de los cerdos enviados a sacrificio tenían un diagnóstico de lesiones pulmonares, del cual el 68.8% era compatible con lesiones causadas por neumonía enzootica.

En las últimas décadas ha emergido una enfermedad respiratoria complicada que se ha denominado Complejo respiratorio porcino (PRDC), por sus siglas en inglés, la característica más importante es que este complejo incluye agentes virales y bacterianos: Virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRSS), Mycoplasma hyopneumoniae, El virus de la influenza porcina (SIV), Pasterella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Haemophylus parasuis, Streptococcus suis, Circovirus Porcino tipo 2 (PCV2), y el virus de la enfermedad de Aujeszky (ADV) (Thacker 2001a).

Cuando se presenta neumonía en los cerdos, y la causa se debe al complejo respiratorio porcino (PRDC), la asociación más común es la producida por (PRSS), síndrome respiratorio y reproductivo porcino y Mycoplasma hyopneumoniae (Thacker et al 1999).

El PRDC se caracteriza por presentar disminución del crecimiento, baja ganancia de peso, disminución de la eficiencia alimenticia, anorexia, fiebre, tos, disnea (Thacker 2001a), epidemiológicamente ocurre entre la semana 14 a 22 de edad, la razón es que los cerdos a la 10 semana son inmaduros inmunológicamente; y las respuestas a los retos bacterianos son bajos, hay una semana entre estas fechas, a la que se refieren los autores como “el muro de la semana 18”, cuando se habla del manejo en las producciones intensivas (Thacker 2001a).


1.6 Presentación Clínica

La Neumonía Enzootica (NE), se caracteriza en su forma de presentación por una alta morbilidad y una baja mortalidad, aunque todos los cerdos de cualquier edad son susceptibles de infectarse con M.hyopneumniae (Pifeer and Ross 1984, Kobishi et al., 1993), la neumonía enzootica no se observa en animales menores de 6 semanas de edad, posiblemente se debe a los anticuerpos transferidos por la cerda en el calostro (Ross 1999), de la 6 a la 12 semana es poco frecuente observarla clínicamente, finalmente el pico más alto de prevalencia se da a partir de la 14 semana de vida (Done 1997).

La severidad de los síntomas clínicos depende de la cepa infectante y de la intensidad de la infección, de la presencia de patógenos secundarios y de las condiciones medioambientales (Ross 1999), cuando la infección M.hyopneumniae no está complicada con patógenos secundarios, la enfermedad puede tomar un curso subclínico (no se produce tos), el tipo de tos es no productivo, si se produce una disminución en la ganancia promedia día, y se deteriora la eficiencia alimenticia (Desrosiers 2001), cuando se presenta una infección por patógenos secundarios se presentan síntomas tales como dificultad respiratoria, fiebre, e incluso hasta la muerte (Kobishi 2000).

En condiciones de campo el periodo de incubación es muy variable. La tos como síntoma no es una constante, generalmente aparece de 2 a 6 semanas después de iniciada la infección, y desaparece a las 8 semanas post-infección, si la causa de la neumonía es solamente el M.hyopneuminiae (Kobishi et al., 1993, Maes 1996, Done 1997). Sin embargo los periodos de incubación pueden ser muy diferentes, ese periodo puede superar hasta los 16 meses (Piffer and Ross 1984, Done 1997).

Varios estudios sobre el periodo de incubación, demuestran que el desarrollo de los signos clínicos son dosis-dependiente (Ross 1999), a dosis altas y agresivas de la bacteria los síntomas se pueden desarrollar a los 11 días post-infección, a dosis moderada los signos clínicos de la NE son menos severos (Stevenson 1998).


1.7 Diagnóstico

1.7.1 Lesiones Macroscópicas

El M.hyopneumoniae causa una bronconeumonía catarral, que tiene una distribución craneal de los lóbulos medio e intermedio, también se puede presentar en la porción cráneo ventral del lóbulo caudal (Taylor 1996), la parte izquierda del lóbulo cardiaco , el lóbulo intermedio y el apical son menos afectados, este patrón de presentación patológica se puede deber a el patrón del flujo de entrada del aire, ya que el lóbulo apical recibe los bronquios principales desde la tráquea (Maes 1996).

En los estados iniciales de la infección por M.hyopneumnoniae las lesiones se caracterizan por presentar una consolidación pulmonar que va de un color purpura a gris, el pulmón está colapsado, de una consistencia carnosa, pero en este astado no es muy firme el parénquima pulmonar (Christiensen 1999), en la fase aguda de la enfermedad, los lóbulos están inflamado, en los bronquiolos hay una gran cantidad de exudado, que viene de la tráquea (Armostrong 1983), en esta fase hay una gran replicación de células de Mycoplasma y es ideal para realizar pruebas diagnósticas moleculares. En la fase crónica de la infección hay más contracción pulmonar pero menos inflamación, y la cantidad de células de Mycoplasma es muy baja (Armstrong 1983, Livingston 1972).

En un reporte hecho por Livingston 1972, se demuestra que en una infección por M.hyopneumniae sin complicaciones las lesiones se pueden presentar en un periodo de 5 a 6 semanas post-infección.

Cuando se presenta PRDC, por infecciones bacterianas secundarias, la lesión en los pulmones toma un color grisáceo, lo anterior se debe a la formación de tejido fibrinoso lo que conduce a una bronconeumonía purulenta (Christiensen 1999), la correlación entre el comienzo de la sintomatología clínica (tos) y las lesiones neumónicas han sido, descritas por Kobishi et al.,1993, este estudio demostró que las lesiones macroscópicas y los síntomas de tos se observaron después de las 2 semanas de haber comenzado la infección.

En estudios hechos por Done 1997, inoculando cerdos con cultivos puros de M.hyopneumniae se demostró que cuando la infección es solo por Mh afectó el 20% del área del pulmón, sin embargo en algunos casos cuando se presentó una infección con patógenos secundarios, las lesiones se extendieron entre un 80 a 90% en el pulmón. 

Ilustración 1 Pulmón con áreas de consolidación pulmonar que van de color rojo a purpura lesiones causadas por Mycoplasma hyopneumoniae

 

1.7.2 Lesiones Microscópicas

En los estados iniciales de la infección por M.hyopneumniae se presenta exfoliación ciliar, con poca cantidad de neutrófilos acumulados en la lámina propia de las vías aéreas, a medida que va progresando la enfermedad se va presentando un incremento en la producción de linfocitos en los espacios peribronquiolares, y peri vasculares (Ross 1999), en la fase aguda se presenta hiperplasia linfoidea y predominantemente un exudado en los alveolos (Taylor 1996), en la fase crónica de la enfermedad se presenta una infiltración de manguitos peri vasculares, a consecuencia de esto hay un espesamiento del septo interalveolar, consecuentemente se puede observar alveolos colapsados, enfisema alveolar, y formación de nódulos linfáticos (Ross 1999).

Bakersville 1972, en su trabajo demostró que la hiperplasia linfoide puede ser considerado como un signo clínico, porque la presión que genera el agregado linfocitario sobre el lumen, genera una inflación del bronquiolo, causando colapso alveolar.

En lo que corresponde a la cronología de la enfermedad, el estudio realizado por Maes 1996, donde se inocularon cultivos puros de M.hyopneumoniae se pudo observar que 4 semanas Post-inoculación (PI), aparecían los manguitos peri vasculares, y permanecían hasta las 8 semanas (PI), y se podían recuperar hasta las 10 semanas (PI), y aproximadamente 16 semanas (PI) desaparecían los manguitos peri vasculares.

1.7.2.1 Cultivo Bacteriológico

El cultivo para el crecimiento de la bacteria se realiza a partir de muestras de tejido pulmonar fresco, esta es considerada la prueba de oro para el diagnóstico de la neumonía enzootica, sin embargo debido a la dificultad en el crecimiento del M.hyopneumoniae requiere mucho tiempo y medios especiales para lograr el crecimiento de la bacteria, por lo anterior no es usado como rutina de diagnóstico (Friis 1975).

1.7.2.2 Antígeno pulmonar

La detección del antígeno de M.huopneumoniae se puede realizar por inmuno-fluorescencia (IF), y por inmunohistoquímica (IH), la IF es una prueba semicantitativa que determina la cantidad de células de M.hyopneumniae en las vías aéreas; normalmente el rango de calificación va de 0 a 3: 0(no IF) ,1 (limitado IF), 2 (moderado IF), 3 (intenso IF) (Vicca et al., 2003), la dificultad con esta prueba es que se demora mucho tiempo de proceso en el laboratorio, además el diagnostico solo se puede hacer post-morten, y los resultados son semi cuantitativos, lo que no determina la carga de la bacteria en el organismo del cerdo (Vicca et al., 2003).


1.8 Amplificación del DNA por PCR

La prueba de (PCR), es ampliamente usada para investigar los agentes causantes de las enfermedades respiratorias, la detección exacta del nivel de la infección es relativa, y su realización como rutina es económica (Thacker and Minion 2012), el diagnostico por PCR es adecuada para la detección del M.hyopneumoniae en ella se pueden usar una gran cantidad de muestras, como tejido pulmonar, lavados nasales, traqueales, bronquiales, y últimamente lavados bronquio-alveolares (Stark et al.,1998a), en trabajos de investigación para desarrollar nuevas pruebas de diagnóstico se probó PCR en tiempo real (qrt-PCR),esta prueba nos permite determinar el número de copias de DNA por mililitro de la muestra (Marios et al., 2010, Rodríguez 2011). La prueba no identifica la cepas variantes de Mycoplasmas lo anterior se solucionó con el desarrollo de una nueva prueba llamada Multiplex PCR (Stakenborg et al., 2006a), es más precisa en la detección de diferentes cepas de M.hyopneumoniae, al realizar el diagnostico por estas pruebas es necesario evitar la contaminación de las muestras, pueden informar falsos positivos (Thacker and Minion, 2012).


1.9 Diagnostico Serológico

En experimentos hechos con inoculación intratraqueal de M.hyopneumoniae, arrojaron que los primeros anticuerpos pueden son detectados en algunos cerdos 2-4 semanas postinfección, el titulo puede alcanzar el pico después de las 11-12 semanas post-infección (PI) (Piffer et al., 1984, Kobishi et al., 1993, Messier and Ross 1990).

El tiempo en que aparece la seroconversión, es tardía, esto ocurre normalmente en los cerdos de engorde y finalización (8- 24 semanas de edad), después de 6-9 semanas de post-infección (Djorvejic et al., 1994, Vicca 2002). Entre las 15 a 18 emanas de edad el porcentaje de cerdos seropositivos son más altos en los que tienen presentación clínica.

Calsamiglia et al., 1999, Thacker 2004, Sibila et al., 2004a, Realizaron trabajos para demostrar la efectividad para detectar los anticuerpos contra Mh, que concluyen que la prueba tiene una alta especificidad, pero la sensibilidad es muy baja, la cual va desde un 37 a 49%, que puede interpretarse que la serología da aproximadamente un 50% de falsos negativos.


1.10 Tratamiento y Control

El control del M. hyopneumoniae, se puede lograr mejorando las prácticas de manejo de las granjas, con tratamiento antibiótico, y con planes de vacunación (Maes et al., 2008a)

1.10.1 Prácticas de Manejo para evitar la Transmisión

El manejo relacionado entre el cerdo y las condiciones medioambientales, es un punto de vital importancia para evitar que se presenten brotes de la enfermedad, muchos de los autores especialistas en el manejo del M.hyopneumoniae coinciden en clasificar el riesgo de transmisión en tres grupos de categorías: 1 el manejo, 2 el medioambiente, 3 Factores relacionados con los cerdos (Stark 2000; Brockmeier et al., 2002).

1.10.2 Tratamiento Antibiótico

Thacker and Minion, 2012 Reportan los antibióticos que son usados para tratar los Mycoplasmas Spp, incluyendo la ruta de administración.

Los antibióticos más frecuentemente usados para el tratamiento del M.hyopneumniae son: las tetraciclinas, las lincosamidas, las pleuromutilinas (tiamulina, valnemulina), los aminoglicosidos (eritromicina), las fluorquinolonas (enrofloxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, marbofloxacina), los macrolidos (tylosina, tilmicosina), y el florfenicol (Vicca, 2005; Maes et al., 2008a), en el reporte de Del pozo Sacristan 2014, incluye el efecto de diferentes antibióticos y diferentes vías de administración para el tratamiento de la infección causada por Mycoplasma hyopneumoniae, de igual forma se presenta la farmacocinética, la farmacodinamia, y el mecanismo de acción, que son de vital importancia para utilizar de forma efectiva dichos antibióticos.

1.10.3 Pleuromutilinas

Tiamulina (fumarato hidrogenado de tiamulina)

Las primeras pleuromutilinas se aislaron en 1951 a partir de 2 especies de basidomycetos, Pleurutus mutilis (Fr), y el P.passeckerianus y se caracterizó como un antibiótico con apariencia cristalina y con moderada actividad contra bacterias gram-positivas (Kavanagh & Robbins, 1951).

En 1976 Knaudeser & Brandl concluyeron que las pleuromutilinas tenían una gran actividad contra los Mycoplasma spp.

El mecanismo de acción de la pleuromutilinas y sus derivados como la tiamulina fue publicado por Hogenauer en 1975, se estableció que el antibiótico se une selectivamente a la unidad 30S ribosomal y de esta manera inhibe la síntesis de proteínas por las bacterias.

La Tiamulina tiene una excelente absorción después de haberla administrado oralmente en los mono gástricos, la biodisponibilidad es del 95% (Prescott 2000c), en reporte hecho por Burch 2009, el fumarato hidrogenado de tiamulina , presenta unas altas concentraciones en el tejido pulmonar, el buen desempeño que presenta en su farmacocinética lo hace un antibiótico indicado para el tratamiento del M.hyopneumoniae .

Anderson 1988, reporto los parámetros de farmacocinética de la tiamulina en cerdos, luego de la administración de varios esquemas de medicación y de varias vías de administración, observándose unas grandes diferencias dependiendo de la ruta de aplicación, cuando se administró Fumarato Hidrogenado de Tiamulina (FHT) en el alimento a 35ppm no se reportó la farmacocinética (Pk) en pulmón (0), a 105ppm fue 1,46µg y a 200ppm fue de 1.99 µg, cuando se medico en el agua de bebida a 60 ppm el (Pk) fue de 1,11µg, a 120ppm fue de 4,26µg y a 180 ppm el (Pk) 8.50µg, y luego de la aplicación Intramuscular a 6.2 mg/k el (PK) en el pulmón fue de 26 µg y a 12.2 mg/k fue de 71µg

Para poder determinar la efectividad de un antibiótico a la dosis de tratamiento, es necesario realizar trabajos de investigación que determinen el (MIC), Concentración Mínima Inhibitoria, Makhanon et al., 2012 reporto un estudio de sensibilidad en el cual cultivo 26 cepas de Mycoplasma hyopneumoniae y evaluó 6 antibióticos frente a esos aislamientos, las cepas de M.hyopneumoniae se aislaron de cerdos con NE, los resultados arrojados fueron que un MIC90 de 0.097µg/ml eran necesarios para eliminar a el Mh y que entre 0.024-0.19µg/ml no se presentaba crecimiento del Mh.

Con el objetivo de demostrar la farmacocinética de la tiamulina en lechones, a una dosis de 15mg/k vía intramuscular y poder analizar los parámetros bronquiales y pulmonares, se determinaron las concentraciones en plasma, bronquios, y pulmones en periodos de 2,4,6,8,12,24,36,48 horas, la investigación arrojo una alta concentración en pulmones de 13.1µg/g por un periodo de 2-12 horas , también se observó una alta concentración en el fluido bronquial de 9.75µg/g por 6 horas, estos datos son concluyentes en que la tiamulina mantiene un efecto terapéutico por un periodo superior a las 24 horas (Klein, U et al.,2012).

Se realizó una investigación para determinar la eficacia del fumarato hidrogenado de tiamulina medicando el alimento a una dosis de 137ppm o 165 ppm por 14 días para al control del M.hyopneumniae. El resultado al medicar una dosis de 137ppm de, la lesión pulmonar fue 16.02%, a dosis de 165ppm la lesión fue 11.76% y el control que tenía 0 ppm fue de 23.5%, se logra concluir que a dosis de 165 ppm (13.3 mg/k) la lesión pulmonar es más baja lo que resulta en un mejor estado de salud de los cerdos (Hammer, et al., 2010).


1.11 Justificación

Los trabajos realizados con tiamulina frente a la ganancia de peso en cerdos positivos a M.hyopneumoniae arrojan resultados variables, estos no son consecuentes pues las dosis usadas para el tratamiento y/o control son muy diferentes de la dosis a la cual se debe usar el antibiótico (12,5-25 mg/k).

La ganancia de peso promedio día en cerdos positivos a M. hyopneumoniae tratados con tiamulina y comparados con los no tratados como grupo control arroja un promedio de 40 g/día (Hsu, 1982), estos resultados comparados con otros que además del tratamiento con tiamulina, usan planes vacúnales (bacterinas de Mycoplasma), reportan ganancias promedio día de 26 g (Maes, D., et al 2003).

Una de las variables que determinan la inconsistencia de los resultados es la dosis usada, Langhoff, R., et al 2012, reporta que al usar una dosis de 15mg/kg en el agua de bebida las ganancia promedio día son 34.8g, y al usar la tiamulina en el alimento a 0.5mg/kg la ganancia reportada es de 10g/día(Pointon, A.M et al., 1985); por los argumentos anteriores que son poco consistentes se justifica responder cual es la ganancia promedio día de peso en los cerdos tratados con tiamulina.


1.12 Objetivo

El objetivo principal de este estudio es realizar una revisión sistemática y meta-análisis de la evidencia científica disponible, relacionada con el efecto del uso del fumarato hidrogenado de tiamulina sobre la ganancia de peso en cerdos positivos a Mycoplasma hyopneumoniae.

1.11.1 Evaluar la heterogeneidad entre los estudios para establecer las diferencias entre ellos.

1.11.2 Establecer si el uso de tiamulina está indicado como un antibiótico que aumenta la ganancia de peso.

 

2 Materiales y Métodos

2.1 Búsqueda de Literatura y Criterios de Inclusión

Se realizaron búsquedas electrónicas y físicas en bibliotecas, se consultaron las siguientes bases de datos vía internet; CAB Abstracts (Enero 1970), MEDLINE (Enero 1970), PubMed (Enero 1970), Science Direct (Enero 1970), Se llevó a cabo una revisión sistemática de todos los artículos relevantes que respondiesen a la pregunta primaria.

La combinación de las palabras claves de la pregunta primaria fueron las siguientes:{(porcine OR pig OR swine OR gilt OR herd) AND (treatment OR tiamulin) AND (porcine respiratory disease complex OR enzootic neumonía OR Mycoplasma OR swine respiratory disease OR Mycoplasma pneumonia OR porcine respiratory bacterial)}. Se identificaron 73 referencias relacionadas con las palabras de búsqueda, no hubo restricción para la inclusión de los artículos de revistas, para resúmenes, resúmenes de conferencias, capítulos de libros. además los resúmenes de conferencias fueron escaneados (Enero 1970-2013), Se tuvieron encuentra los manuscritos que estaban escritos en inglés, español, e italiano, la búsqueda no fue restringida para revisiones de revistas que incluían los resúmenes, actas o resúmenes de conferencias, además todas las referencias bibliográficas relacionadas con el tratamiento del Mycoplasma hyopneumoniae con tiamulina. Los criterios de inclusión de los artículos para el presente trabajo fueron los siguientes:

  • Los trabajos debían informar que se realizó tratamiento con tiamulina en el alimento, en el agua de bebida o de forma inyectable.
  • Debían reportar la positividad a Mycoplasma hyopneumoniae.
  • Debían reportar un control negativo.
  • En las evaluaciones debían informar la ganancia de peso promedio día (GAD) y la evaluación a matadero.


2.2 Evaluación de Resultados y Extracción de Datos

Se usó la diferencia entre las medias del promedio de la ganancia de peso promedio día entre los grupos de cerdos tratados con tiamulina y los no tratados en gr/peso/día, los estudios que usaron medidas para evaluar sus resultados fueron transformados a gr/peso/día.

La precisión de la estimación de los estudios se basó en el reporte de la desviación estándar (SD) o en el error estándar (SE) del grupo tratado y del grupo control.

La desviación estándar(s) se define como la raíz cuadrada de la varianza de la variable.

Los datos fueron extraídos de estudios clínicos, aunque los estudios fueran aleatorios o blindados.

 

Tabla 1. Descripcion de las características de los datos extraídos para el meta análisis.

 

La información descrita en la tabla 1, corresponden a los datos necesarios que cumplen con el parámetro de calidad de la investigación, fueron extraídos por 2 investigadores; usando el programa EpiData Entry versión 3.1.


2.3 Meta-Análisis

El efecto del uso de la tiamulina como tratamiento sobre la ganancia de peso en los cerdos positivos a Mycoplasma hyopneumoniae se realizó mediante el modelo de meta-análisis de efectos aleatorios, en el cual se evaluó la heterogeneidad de los resultados con la estadística de I² presente entre los estudios (Deeks et al., 2001; Higgins et al., 2003) el meta-análisis de efectos aleatorios fue calculado de acuerdo a la siguiente formula.

T=θ?+u?+??, donde

Var (T?)=τ²+υ?

Donde T? la que mide el efecto del estudio; θ es la medida del efecto de la verdad del estudio; u? es el efecto aleatorio del estudio y ?? calcula el error residual.

La diferencia de T? es calculada como la suma de la variación entre los estudios (τ²) y la otra parte si la variación entre los estudios estaba presente (v?) (Sutton et al., 2000).

El cálculo del meta-análisis de efectos aleatorios, se realizó por la estimación del método de los momentos, presente en el paquete de stata (Dersimonian and Larid, 1986), el resultado del meta-análisis se presentó usando la gráfica de forest plot.

2.3.1 Sesgo de Publicación

Dentro del procesamiento de los datos se debe realizar el análisis sobre la significancia de los estudios incluidos en el trabajo, a esto se le conoce como el sesgo de publicación (Sterne et al., 2001). La parte estadística se realiza por la prueba de Begg ?s y Egger ?s, el resultado se evalúa en combinación con la gráfica de funnel plots.

2.3.2 Análisis Estadístico y Meta-Análisis

Se realizó un meta-análisis de efectos fijos y posteriormente según los resultados se realizó uno de efectos aleatorios, identificado como meta-análisis del efecto del uso de la tiamulina contra Mycoplasma hyopneumoniae sobre la ganancia de peso día en los cerdos, mediante el comando metan de Stata versión 13.1 (StataCorp., College Station, TX, USA) (Sterne, 2007).

Para el análisis estadístico los datos se clasificaron en dos grupos para realizar el meta-análisis de efectos aleatorios, (1) grupo tratado con tiamulina, (2) grupo control, y la variable usada para el análisis es ganancia promedio de peso día.

El análisis del efecto de la heterogeneidad se realizó sobre la variación existente entre los estudios frente a la variable ganancia de peso promedio (GAD) (Lean, et al., 2009).

El sesgo de publicación se evaluó en el gráfico de embudo (Funnel graph), para identificar si existía este efecto, el número de intervenciones es 12 considerado pequeño (Egger, et al., 2007).

2.3.2.1 Meta-Regresión

Para investigar cuales fueron los factores que pudieron haber influenciado en los el resultado de los tratamientos se realiza un análisis de la regresión de los pesos de cada tratamiento(Metaregresión) entre el efecto del tratamiento y las características de calidad (incluyendo la precisión de la estimada) (Sánchez et al.,2004), La meta-regresión, es una extensión del meta análisis de efectos aleatorios que calcula la covarianza entre los estudios para explicar la heterogeneidad entre los tratamientos, relaciona la calidad del diseño de cada estudio (Sutton et al., 2000), Para nuestro caso, la meta regresión utiliza los factores de interés para su análisis, que son la ganancia de peso promedio día y la dosis de tiamulina.

2.3.2.2 Meta-Análisis Acumulativo

El meta-análisis acumulativo es el producto de realizar un nuevo meta-análisis cada vez que se le adicione un nuevo tratamiento publicado al grupo de tratamientos en este caso se realizó sobre los 12 tratamientos seleccionados , compara los tratamientos frente al nuevo que es adicionado (Lau et al., 1995; Sánchez et al.,2004) El meta análisis acumulativo en este caso se utiliza como una herramienta exploratoria para identificar retrospectivamente el efecto de la tiamulina sobre la ganancia promedio de peso, además el meta análisis acumulativo se usa para identificar variaciones en los patrones temporales en los resultados de los tratamientos (Lau et al.,1995 ; Egger et al., 2001), los análisis se llevaron a cabo usando el programa estadístico Stata 13.0

2.3.2.3 Estudios con Influencia

Los estudios con influencia estiman un resumen de los tratamientos que presentan influencia en la gráfica del plot, la cual se genera calculando el (ES) error estándar para luego graficarlo, se estima cada resumen luego de omitir un estudio cada vez (Deeks et al., 2001).

Todos los análisis se corrieron con el software Stata Statistical 13.0 usando los comandos metan, metabias, metafunnel, metareg, metacum, metainf (StataCorp., College Station, Tx), el análisis no se ajustó por grupos de autor debido a la poca cantidad de trabajos de investigación por autor.


3 Resultados

3.1 Búsqueda de Literatura

La búsqueda inicial en las bases de datos arrojo un resultado de 73 estudios que podían ser incluidos en el trabajo de investigación. Posteriormente en la primera fase de selección fueron eliminados 63 artículos según los siguientes motivos: 4 por que informaban de un desenlace diferente(disentería porcina), 5 describían el uso de la tiamulina en otras especies, 10 correspondieron a la acción sinérgica de tiamulina mas clortetraciclina, 9 comparaban el uso de la tiamulina frente a otros medicamentos, 1 era un capítulo de un libro, 10 se referían a pruebas de sensibilidad antimicrobiana, 6 fueron del tratamiento del complejo respiratorio porcino donde se incluía Mycoplasma hyopneumoniae, 2 fueron trabajos de índole costo: beneficio, 14 estaban escritos en un idioma diferente a los definidos por los criterios de inclusión y 4 correspondieron a congresos donde no se fue posible recuperar los trabajos correspondientes (figura 1).

Dentro del proceso de revisión sistemática se incluyeron 9 estudios para recuperar y hacer la extracción completa de datos, de los cuáles se eliminaron 2 que no informaban la desviación estándar, 1 que no tenía grupo control (Tabla 2).

 

Tabla 2 Trabajos excluidos de la revisión sistemática y meta análisis después de la evaluación de la calidad.

 

Ilustración 2 Diagrama de flujo que incluye los estudios para la Revisión sistemática y meta-análisis del efecto del uso de la tiamulina contra M.hyopneumniae sobre la ganancia de peso día en los cerdos.

 

Tabla 2 Artículos excluidos (n = 63), que no cumplen con los criterios de inclusión en la revisión sistemática y meta análisis, Efecto del uso de la tiamulina en el tratamiento del Mycoplasma hyopneumoniae en cerdos.

 

Se seleccionaron 6 artículos de donde se tomó la ganancia promedio día y la desviación estándar de cada tratamiento, la cual va enfrentada a un grupo control negativo, estos trabajos reportaron un total de 1062 cerdos clasificados así: 496 cerdos conformaron el grupo tratamiento con tiamulina y 566 el grupo control o negativo, 5 de los 6 artículos están publicados en inglés y 1 en alemán (tabla 4).

 

Tabla 4. Estudios incluidos (n = 6) con los criterios de inclusión en la revisión sistemática y meta análisis

 

3.2 Meta Análisis

Basado en los resultados del meta-análisis del modelo de efectos aleatorios para obtener la diferencia estimada promedio de ganancia de peso por día (g/d) entre los cerdos tratados con tiamulina (mg/k) vs Los controles, usamos el modelo de los momentos de DerSimonian y Larid, para los 12 tratamientos (anexos tabla 5), se obtuvo una diferencia de 14,503 g/d a favor de los cerdos tratados con tiamulina con una sensibilidad de P< 0.05 (95% IC 4.218, 24.788) y un valor de (P= 0.009) , El Forest plot de la figura 2 presenta los resultados de cada tratamiento y la combinación de cada efectos en los tratamientos, La aproximación de los análisis de los estadísticos en lo referente a la heterogeneidad indico que había una alta variabilidad entre los estudios de un 67.1% , clasificada como alta, con base en el resultado anterior de variación decidimos investigar de donde proviene la alta heterogeneidad calculando la meta-regresión, un análisis de estudios acumulativos y otro de estudios de influencia, que nos pueden conducir a el origen de dicha heterogeneidad.

Figura 2. Forest plot del efecto del tratamiento con tiamulina para el control del Mycoplasma hyopneumoniae.

 

3.3 Meta-Análisis Estratificado

La prueba arroja una variación de 12,3g/d a favor de los grupos tratados en comparación con los controles no tratados, pero sigue mostrado que hay una heterogeneidad muy alta I²= 67.05% , sin embargo el efecto del tratamiento con tiamulina frente a la ganancia de peso día sigue siendo muy bajo, esto puede estar relacionado con con las variables analizadas en el estudio, como son la vía de administración de la tiamulina, la dosis, la frecuencia o el grupo atareo al que pertenecen los cerdos tratados, basados en lo anteriormente expuesto realizamos un meta análisis estratificado para ver si la dosis de tiamulina tiene algún efecto en la heterogeneidad.

Se realizó un meta análisis con 9 estudios eliminado los cuatro estudios que más peso tenían, se reporta una heterogeneidad de I²= 34,4 clasificándose como moderada.


3.4 Sesgo de Publicación (Publication Bias)

El sesgo de publicación fue evaluado mediante las pruebas de Begg y Egger, que no mostraron una evidencia significativa que indicara que el sesgo de publicación fuera un punto crítico en este meta-análisis (Figura 3). La figura muestra una apariencia relativamente simétrica que indica que en esta meta análisis se presente sesgo de publicación. 

Figura 3. Gráfico de embudo de las estimadas del efecto de la tiamulina sobre las diferencias en la ganancia de peso (g/d) en cerdos.

El promedio estimado, usando el método de “corte y llenado” aleatorio (Trim and fill method), no mostró ningún cambio en el efecto del tratamiento obtenido en el meta-análisis de efectos aleatorios y ningún estudio faltante fue imputado (P = 0.21).

 

Meta-Regresión

Acá se observa que la dosis no afecta significativamente la ganancia diaria de peso; no obstante, hay un estudio que tiene un peso alto en el meta-análisis (Ross et al., 1988) donde la dosis que recibieron los cerdos fue alta y en lugar de tener una ganancia de peso mayor que el grupo control, fue más baja, lo que causó que la diferencia entre los grupos fuera negativa. La dosis de tiamulina que reciben los cerdos de este estudio en particular, es un poco más de 10 veces la dosis que reciben los cerdos en otros estudios. Una vez que el estudio se remueve del análisis, la diferencia en la ganancia diaria de peso es 4.70 ± 2.62 (P = 0.11) por cada mg de tiamulina administrado a los cerdos.

Figura 4. Metaregresion del efecto del tratamiento con tiamulina contra M.hyopneumoniae sobre la ganancia de peso día, (—) la línea solida representa la regresión lineal del promedio de los 12 estudios, (?) de diferente tamaño representan el peso de cada estudios con un 95% confianza.

Igualmente, el efecto de la dosis, removiendo el estudio de Ross, no es significativo sobre la diferencia en la ganancia diaria de peso. Al revisar también el estudio de Langohff (2010), la dosis fueron 15 mg y hubo una diferencia positiva en la ganancia de peso, todo lo contrario de los estudios de Ross (1988).

 

Meta-Análisis Acumulativo

Al realizar el meta-análisis acumulativo de los estudios por fechas de publicación, del tratamiento de cerdos positivos a M.hyopneumoniae hasta enero de 2013,usando un intervalo de confianza del IC=95%, después de realizar una combinación secuencial de los estudios por fecha ascendente de publicación(Ceballos, A., et al 2009); se observa que no hay un efecto significativo sobre la estimada promedio de la diferencia en la ganancia de peso, al ir realizando los meta-análisis cada vez que sale publicado un estudio, el efecto es a favor de los animales tratados con tiamulina.

Figura 5. Meta-análisis acumulativo de 12 estudios del efecto del tratamiento de la tiamulina en cerdos positivos a M.hyopneumoniae sobre el efecto de la ganancia de peso en los cerdos.

 

Estudios con Influencia en el Meta-Análisis

En este caso cada vez que se omite un estudio a la vez, la estimada promedio se vuelve a estimar sin ese estudio particular. Lo que se observa es que no hay un estudio en particular que haya influenciado el meta-análisis en forma significativa. El efecto es siempre el mismo no siendo significativa la estimada promedio. En la tabla que se genera, se puede observar que los intervalos de confianza cada vez que se elimina un estudio a la vez, el intervalo de confianza incluye siempre el cero (Ceballos, A., et al 2009). Al remover el primer estudio de Hsu y los dos últimos de Ross, la diferencia promedio es mayor, pero no es significativa, el promedio del efecto del tratamiento es 12.36g/d (CI: 95% -7.22, 31.94).

Figura 6. Plot de influencia de 12 estudios, del efecto del tratamiento con tiamulina en cerdos positivos a hyopneumoniae sobre el efecto de la ganancia de peso

 

4 Discusión

La investigación realizada basada en el meta-análisis de efectos aleatorios de la recopilación de 12 tratamientos, que tuvieron el criterio de selección, ganancia promedio de peso día al usar tiamulina a diferentes dosis y por diferentes vías de administración, en presencia de cerdos positivos a Mycoplasma hyopneumoniae, concluyo que en esos grupos tratados la ganancia de peso promedio dio, fue de 14.503 g/d que para la gran cantidad de trabajos que hay publicados(sin significancia estadística) es un valor bajo.

En la información científica reportada sobre el uso de la tiamulina en el tratamiento y control del Mycoplasma hyopneumoniae y el efecto que se genera sobre la ganancia de peso promedio día, arrojan una alta inconsistencia en los datos de ganancia promedio de peso día, los estudios fallan en los reportes de significancia estadística; es el caso del estudio reportado por Goodwin, R.F 1979 el cual reporta una dosis de 50mg/k por 10 días en el alimento premix ,informando una ganancia de peso promedio de 111g/d en 22 días, pero no reporta el valor de P, quitándole valor para la toma de decisiones.

A diferencia del reporte que sale del meta análisis donde la ganancia de peso promedio día es de 14.503g/d con un valor de P<0.05% para (P=0.009).

Los factores que pueden estar influenciando el resultado anterior, posiblemente tienen que ver con la dosis usada, pues el rango de dosis de tratamiento para Mycoplasma hyopneumoniae está entre 12.5 - 25 mg/k (Burch, 2009; McKellar, 1993; Anderson et al., 1994), los trabajos de investigación con los que se construye el meta-análisis son muy heterogéneas van desde 0.5 – 17.8 mg/k.

Para tratar el M.hyopneumoniae con tiamulina se debe tener clara la farmacocinética, con el objetivo de lograr los niveles máximos que eliminen la bacteria, vale la pena aclarar que el comportamiento del antibiótico es diferente dependiendo de la dosis y la vía de administración, hay varias factores que influencian la absorción del alimento, como el volumen si es sólido o acuoso, la acidez gástrica, el contenido calórico del maíz (Low et al 1985).

En estos estudios la duración del tratamiento fue por 8 semanas (56 días continuo) (Burch, 1984) en el alimento, es posible que el efecto del peso de los estudios tenga que ver con la absorción del antibiótico que presenta un comportamiento concentración dependiente donde la absorción para alcanzar los niveles máximos en los pulmones dependen del tiempo (Bruch, 1984).

Desde el punto de vista biológico, se puede contabilizar la respuesta de una agresión por M.hyopneumniae porque en el proceso de la patogenia se producen estados febriles que ocurren entre 4-6 semanas post infección generando una descarga de interleucinas que activan la cadena de la inflamación, ocasionando pérdidas de peso (Thanawongnuwech, R & Thacker, E 2003; Thacker, E 2001ª).

Riond, J.L., et al 1993 reporto las concentraciones de tiamulina frente a preparados en el alimento y en el agua, demostrando que al usar el antibiótico a una dosis de 12.5mg/l lograba concentración de 6.8µg/ml comparada con una dosis de 2000 mg/k en alimento, la concentración fue de 4.5µg/ml, donde cada cerdo del experimento recibió una dosis de 10mg/k, la concentración máxima se logró a las 2.5 horas y cayo a niveles inferiores a las 12horas, a excepción de los trabajos de Langhoff, 2010 y Ross 1988 donde las dosis por cerdos están por encima de 10mg/k. los otros estudios del metan lisis reportan dosis entre 0,5-5 mg/k que son consideradas como bajas.

En el reporte hecho por Burch, 2011 ese efecto bactericida se logra aplicando 15 mg/k vía intramuscular, logrando una concentración de 0.2 µg y la concentración mínima de MIC 90 necesaria para lograr un efecto bactericida que es de 0.05µg, logrando un efecto terapéutico lo que se indica en este estudio es que esa concentración es 250% más de lo que se necesita para eliminar al Mh.

En este meta análisis, solo hay reportados dos estudios que cumplen este requisito de la dosis de tratamiento, el reporte de Langhoff et al., 2010 que usa 15mg/k, y el de Ross and Cox, 1988 que usa 17.2 mg/k ambos medicaron en el agua de bebida, pero los reportes de ganancias promedios día son diferentes. Es claro que por el razonamiento anterior, se genera un efecto de eliminación bacteriana a 15mg/k, Burch, 2011 pero el efecto de las dosis sobre las ganancias de peso promedio día no son concluyentes.

En la literatura científica cuando los estudios son muy heterogéneos en sus características como grupo atareó que se evaluó, la dosis administrada, la duración del mismo y muchas otras variables, se clasifica como una heterogeneidad clínica(Molinero, 2008), pues posiblemente se puede ver afectada la farmacodinamia y la farmacocinética de la tiamulina ya que administrada en el alimento puede ser absorbida en el duodeno y lograr altas concentraciones, el tiempo mínimo requerido es de 15 días de forma continua, de 3 días en el agua de bebida y de 2 horas vía intramuscular (Burch, 2011).

Los meta análisis usan el inverso de la varianza para dar sus resultados (el peso de cada estudio) (Fleis, 1986), el reporte del inverso de la varianza de cada tratamiento informa la precisión de la variación de cada tratamiento, y le da un alto peso al meta análisis realizado (Armintage y Berry, 1987), los estudios usados en esta revisión, presentan una gran diferencia en cuanto al peso, es el caso del estudio uno y dos cuyos pesos a la observación son de 11.87% y 11.89% respectivamente (figura 2).

El valor de heterogeneidad estadística reportada de I²= 67.1% es altamente significativa, lo que nos condujo a realizar un análisis por subgrupos, al extraer cuatro tratamientos, de los dos estudios que más peso tenían, la heterogeneidad fue de I=34.4%, (heterogeneidad moderada) el estudio retirado fue el referenciado por Burch en 1984, donde utilizo tiamulina a 30 ppm en el alimento por 8 semanas consecutivas , especialmente en la etapa de engorde que va de la semana 12 a la 22, y donde loa ganancia de peso día fue de 33g/d mejor que el grupo control.

El resultado del cálculo de la meta-regresión fue que la diferencia de ganancia diaria de peso es de 4.70 g ± 2.62 (P = 0.11), por cada mg de tiamulina administrado a los cerdos, donde el valor de P> 0.05, confirmando la hipótesis de que tratar los cerdos con tiamulina mejora la ganancia de peso por día.

Ross, R.F et al., 1988 informa que la tiamulina administrada a 7.9, 12.6, 17.8 mg/k en el agua de bebida por 10 días consecutivos arroja una ganancia promedio día de 3.2 g/d y en dos tratamientos la ganancia día es a favor de los controles no tratados, con el reporte de Langhoff, R., et al 2012 se medico fumarato hidrogenado de tiamulina (Denagard Ps 45%) a 15 mg/k en el agua de bebida por 14 días consecutivos y el resultado fue de 91g/d a favor de los cerdos tratados presentándose una inconsistencia entre dichas ganancias de peso al comparar estos dos trabajos de investigación.

El meta análisis acumulativo nos muestra una evidencia a favor de los cerdos tratados con tiamulina IC=95%, pues no se presenta una diferencia significativa a medida que se va anexando un trabajo nuevo cada vez que sale publicando (Ceballos et al., 2009), donde al analizar la figura 5 se observa que se sigue presentando ganacia de peso en los cerdos tratados con el antibiótico en los estudios publicados desde 1983 hasta el 2011.

Los estudios con influencia en el meta análisis reporta que al tratar los cerdos con tiamulina, el efecto del tratamiento es positivo para la ganacia de peso promedio día, de 12.36 gr/d.

Se pueden presentar sesgos de publicación en los meta análisis, pues la tendencia es a publicar solo los resultados positivos a favor de los tratamientos (Rhosental, 1979), lo que nos puede conducir a cometer este error, tratamos de identificar los estudios no publicados, y utilizar el funnel Plot o grafico en embudo para identificar ese sesgo.

En el análisis de sesgo de publicación, Realizados con el objeto de identificar si este fenómeno se presentaba, el programa mostro los siguientes resultados (figura 3), con un valor dado de (P<0.05), donde no se observa sesgo de publicación, y al analizar la gráfica del embudo, podemos inferir que todos los tratamientos tienden a cero y al centro de la gráfica ratificando lo anteriormente expuesto, donde los trabajos presentan un comportamiento simétrico a excepción de dos que están por fuera (Egger et al .,2007).

 

5 Conclusiones

En conclusión el presente meta análisis de efectos aleatorios de 6 publicaciones con 12 tratamientos del efecto del uso de la tiamulina del tratamiento contra Mycoplasma hyopneumoniae y el efecto sobre la ganancia de peso día en los cerdos, muestra que el usar el antibiótico bacteriostático, El fumarato hidrogenado de tiamulina da un efecto positivo al aumentar la ganancia de peso de 14.503 g/d en los cerdos tratados vs los grupos control, sin embargo se presentaron diferencias subtanciales en el cálculo de la meta-regresión que tuvieron que ver con los diseños de los estudios seleccionados, se sugiere que si los cerdos son positivos a Mh y se usan dosis de tratamiento se genera un efecto benefico sobre el peso del animal.

Igualmente el meta análisis presenta una heterogeneidad I²=67.1 %, clasificada como alta, la cual se interpreta como una diferencia significativa entre los estudio, que posiblemente se debieron a la diferentes características de cada estudio como la frecuencia, el número de días del tratamiento , el grupo atareó al que se le aplico el antibiótico, la presentación del mismo, la tiamulina por ser un medicamento concentración dependiente cambia su biodisponibilidad y altera su farmacocinética si no se administra la dosis terapéutica y la frecuencia según su presentación.

Para tratar de aclarar la alta heterogeneidad se ejecutó una meta regresión comparando la variable dependiente, dosis de tiamulina vs ganacia de peso, el resultado obtenido es que por cada mg de tiamulina usado se genera una ganancia de peso 4,7 g/d (P=0.11).

El funnel graph, que se construye para determinar si se presenta falta de objetividad científica al seleccionar los estudios publicados, sugiere que no hay sesgo de publicación, Begg P =0.95 y Egger P=0.70.

El forest plot del meta análisis acumulativo nos demuestra que hasta la fecha medicar los cerdos con tiamulina da una ganancia de peso a favor de los animales tratados.


 

Este trabajo es la última de cuatro partes de Consideraciones Epidemiológicas sobre Mycopasmas spp en Aves y Cerdos:

Primera parte:  Uso de las pruebas diagnósticas para mycoplasma gallisepticum en pollos de engorde y actividad de la tiamulina a dosis de tratamiento 

Segunda Parte: Efectividad de Protocolos de vacunacion contra Mycoplasma Hyopneumoniae sobre la ganancia de peso en cerdos

Tercera parte:  Catabolismo de los anticuerpos maternales y duración de la inmunidad vacunal de las bacterinas contra Mycoplasma Hyopneumoniae en cerdos


 

 

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Anexos


Tabla 4 Estudios incluidos (n = 6) con los criterios de inclusión en la revisión sistemática y meta análisis

 

Tabla 5 Modelo de efectos aleatorios para cerdos tratados con tiamulina vs el control

WMD, diferencia ponderada entre las medias 14.503 g/k, I², heterogeneidad entre los estudio del 67.1%, Intervalo de confianza al 95% (4.2-24.7) valor de p=0.009

 

 
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