Puntos de corte pk/pd de oxitetraciclina y bioequivalencia de un genérico de acción prolongada en ovejas

Los estudios PK/PD permiten vincular la concentración inhibitoria mínima (CIM), siendo en este caso la variable PD, con los parámetros farmacocinéticos (PK) en torno a asegurar la eficacia terapéutica. Oxitetraciclina (OTC) es concentración dependiente y corresponde utilizar el área bajo la curva (ABC) como variable PK. En cambio, la bioequivalencia pretende demostrar que dos formulaciones del mismo principio activo son terapéuticamente equivalentes y constituye la base de validación de medicamentos genéricos. El medicamento original que fue desarrollado, autorizado y comercializado en base a un dossier completo es el medicamento de referencia. La OTC corresponde a uno de los antibióticos más utilizados en medicina veterinaria y una gran cantidad de laboratorios lo comercializan al estar liberada su patente, lo que puede poner en duda su eficacia terapéutica a igual dosificación. El objetivo del estudio es establecer los puntos de corte PK/PD y la bioequivalencia de un genérico comercial de Oxitetraciclina L.A. en ovinos.

Se utilizaron 12 ovejas (Suffolk x Corriedale), de 4 años de edad, peso promedio de 40 ± 6 kg, no gestantes, clínicamente sanas y sin antecedentes de tratamientos previos. Se utilizaron las preparaciones comerciales de OTC L.A., del Laboratorio Pfizer como referencia y un genérico comercial L.A., ambas formulaciones se formulan a una concentración de 200 mg/mL de OTC. Se realizó un diseño experimental de cross-over, separados por un tiempo de depuración del fármaco de 30 días, cada animal recibió una dosis de 20 mg/kg por vía intramuscular profunda. Las extracciones de sangre se realizaron a tiempos regulares hasta las 48 h post administración. Las concentraciones séricas de OTC se determinaron adaptando el método microbiológico descrito por Bennett y col. (1966), utilizando el Bacillus subtilis (ATCC 6633) como microorganismo test. El límite de cuantificación se fijó en 0,078 μg/mL y un CV intra ensayo fue de 2,3% y entre ensayos de 5,6%, el R2 de la curva de regresión fue de 0,98. Para el cálculo de los distintos parámetros farmacocinéticos se utilizó el programa PK Solutions. El punto de corte PK/PD se despeja de la fórmula ABC/CIM (Lees, 2002), considerándose efectivo cuando la relación es ≥125 h. Las medias de los parámetros cinéticos fueron sometidos a la prueba t-Student (P<0,05), previa comprobación de los supuestos, los análisis se realizaron con el programa Prisma 5.0.

En la figura 1 se muestra el perfil de las curvas de concentración en función del tiempo y en el cuadro 1 se muestran los parámetros cinéticos descriptivos de la disposición del fármaco, observándose que ambos productos presentan diferencias significativas en sus parámetros cinéticos, marcando diferencias significativas en su proceso de absorción y eliminación lo que pone en evidencia diferencias en sus vehículos de formulación, lo que puede afectar su eficacia terapéutica al tener diferentes puntos de corte, ya que el ABC resulta ser un 60% menor en el genérico. Al despejar la fórmula del índice de eficacia terapéutica PK/PD se establece como punto de corte un valor de CIM50 de 0,08 μg/mL y 0,03 μg/mL para el producto de referencia y genérico respectivamente. Toda CIM que este por sobre estos valores, el tratamiento no será efectivo a la dosis utilizada.

Cuadro 1. Parámetros farmacocinéticos de dos formulaciones comerciales de oxitetraciclina L.A. tras su aplicación intramuscular en 12 ovejas a una dosis de 20 mg/kg.

*P<0,05 entre medicamentos. T½E = vida media de eliminación; T½A = vida media de absorción; T½D = vida media de distribución; Cmax = concentración máxima; Tmax = tiempo máximo; ABC = área bajo la curva; TRM = tiempo de residencia media.

Figura 1. Curva de las concentraciones séricas promedio (μg/ml + SEM) en función del tiempo de dos formulaciones de oxitetraciclina L.A. tras su aplicación intramuscular en 12 ovejas a una dosis de 20 mg/kg.

Las formulaciones no son bioequivalentes, debiendo el genérico replantearse el intervalo de dosificación en función a los puntos de corte PK/PD e incrementar así su ABC.

BENNETT J, BRODIE J, BENNER E and KIRBY W. 1966. Simplified accurate method for antibiotic assay of clinical specimens. Applied Microbiol 14: 170-177.

BRENTNALL C, CHENG Z, McKELLAR QA and LEES P. 2013. Pharmacokinetic-pharmacodynamic integration and modellin of oxytetracycline administred alone and in combination with carprofen in calves. Research in Veterinary Science 94: 687-694.

LEES P and ALIABADI F. 2002. Rational dosing of antimicrobial drugs animals versus humans. International Journal of Antimicrobial Agents 19: 269-284.