Efecto de las micotoxinas sobre la salud intestinal

Las micotoxinas son un amplio grupo de metabolitos secundarios de origen fúngico (CAST, 2003). A diferencia del metabolismo primario, el metabolismo secundario produce compuestos que no son utilizados por el hongo para sus funciones vitales, siendo excretados al medio en el que el organismo crece. Las cosechas pueden contaminarse en el campo y/o durante el almacenamiento. Sin importar el lugar en donde esto ocurra, el tipo y nivel de contaminación es altamente dependiente de la temperatura y de la humedad.

La importancia de los metabolitos secundarios es que tienen la capacidad de provocar una respuesta nociva en los animales cuando los consumen (Carpeta et al, 2007). Una vez ingeridas, las micotoxinas causan una amplia gama de efectos crónicos y agudos, siendo perjudiciales tanto en bajas como en altas concentraciones y cuando dos o más tipos de micotoxinas son consumidos simultáneamente pueden actuar sinérgicamente y mostrar una mayor toxicidad (Richard, 2007; Chaytor et al, 2011). Los efectos en los animales son asimismo dependientes del tipo de micotoxinas, el nivel, la duración de la exposición, la especie y la edad del animal.

La definición más sencilla de salud intestinal es la ausencia de enfermedad en el intestino, mas para alcanzar este estado es necesario cubrir  varios aspectos: integridad intestinal, control de patógenos, balance estable de la microbiota intestinal y un estatus inmune eficiente.

Posterior al consumo de las micotoxinas, la capa de células epiteliales del tracto gastrointestinal será la primera en exponerse a altas concentraciones de sustancias tóxicas. El epitelio intestinal es una sola capa de células que recubren el lumen intestinal y actúa como un filtro selectivo, que permite el paso de nutrientes a la circulación y es también la barrera más grande e importante para impedir el paso de sustancias nocivas del ambiente en el organismo, incluyendo antígenos, microorganismos y sus toxinas.

A nivel intestinal las micotoxinas pueden afectar diversas funciones como la absorción de nutrientes, la función de barrera y la respuesta inmune intestinal. Esto llevara a incrementar el paso de  bacterias a través del intestino y a una mayor susceptibilidad a las infecciones entéricas. En los cerdos, los efectos de deoxinivalenol y fumonisina han sido estudiados en detalle. Por otra parte hay pocas referencias de los efectos de la ocratoxina o aflatoxinas en el intestino de cerdo.

El Deoxinivalenol  (DON) es también llamado vomitoxina por al efecto emético observado en los primeros experimentos en los que se utilizo dosis alta de la toxina, 20 mg /kg. Con niveles menores de 12 mg/kg fue reportado rechazo total del alimento y con 0.6 a 3 mg/ kg se observo  disminución del consumo de alimento y una menor ganancia de peso. El consumo de alimento contaminado con DON está asociado con lesiones epiteliales en el intestino (Eriksen y Pettersson, 2004). En un modelo ex vivo se ha demostrado lesiones en yeyuno, incluyendo acortamiento de vellosidades y su coalescencia, necrosis de los enterocitos y edema (Pinton et al., 2012).

Diversos estudios han demostrado los efectos de DON sobre las funciones de las células epiteliales. La toxina altera la proliferación, viabilidad  y  estado de las células (indiferenciadas contra diferenciada). El sitio de exposición a DON modifica su toxicidad, siendo mayor cuando es basolateral en comparación a cuando es apical, pues las células indiferenciadas son más susceptibles. DON inhibe la absorción intestinal de nutrientes, lo cual ha sido demostrado para  glucosa y aminoácidos.

La actividad del transportador dependiente sodio- glucosa (SGLT-1) es particularmente sensible a la inhibición DON, lo cual tiene consecuencias nutricionales y puede explicar la diarrea asociada con este, pues  es responsable de la absorción diaria de agua por el intestino. DON también afecta a la permeabilidad del epitelio intestinal mediante la alteración de los complejos de unión estrecha. Se ha demostrado que la activación de MAP cinasas por DON afecta a la expresión y localización celular de las proteínas que forman o están asociados con las uniones estrechas, como las claudins o ZO-1, lo cual resulta en un aumento de la permeabilidad paracelular del intestino (Pinton et al. , 2009).

Además de abrir los complejos de uniones estrecha y favorecer la translocación bacteriana, DON también modifica la producción de moco intestinal. Los estudios han mostrado que la ingestión de DON causa una disminución en el número de células de goblet (caliciformes) y por lo tanto la producción de moco (Maresca, 2013).

La inmunidad innata intestinal se ve afectada por DON de forma directa (a través de la activación de vías de señalización por la toxina) e indirecta (por el cruce de antígenos bacterianos, alteración de la producción moco y la apertura de los complejos de uniones estrechas).

DON afecta a la expresión de proteínas involucradas en la inmunidad innata epitelial, incluyendo citocinas pro-inflamatorias, COX-2 y β-defensinas. Diversos estudios han demostrado que DON estimula la expresión y secreción de la interleucina-8 (IL-8), una citocina quimioatrayente que recluta y activa células inmunes circulantes, este efecto potencialmente participa en los efectos centrales de DON en términos de rechazo del alimento y emesis.

La inducción de la inflamación intestinal por DON tiene lugar a través de la activación de las vías PKR / Hck / MAP cinasas / NFkB como se ha descrito para las células inmunes (Pestka, 2010). DON tiene un efecto bifásico sobre la secreción de IL-8, bajas dosis de toxina que causan un aumento masivo de la secreción de IL-8, mientras que dosis más altas inhiben su secreción. Este efecto bifásico explica por qué DON actúa como una toxina pro inflamatoria que conduce a la inflamación intestinal en dosis bajas y como un inhibidor de la inmunidad intestinal que conduce a una mayor susceptibilidad de los animales a las infecciones intestinales a dosis más altas (Maresca, 2013).

Aunque las fumonisinas tienen una baja absorción, causan alteraciones intestinales (dolor abdominal y diarrea) y  patologías extra-intestinales (edema pulmonar en cerdos). El principal efecto tóxico de la fumonisina B1 (FB1) es la alteración de biosíntesis de los esfingolípidos (Haschek et al., 2001). Esto puede explicar los efectos tóxicos observados en el intestino: disminución de la viabilidad y proliferación celular del epitelio intestinal, modificación del perfil de citocinas y alteración de la función de la barrera física del intestino.

La exposición a la toxina  induce cambios en la morfología de las vellosidades intestinales, acortamiento, fusión y atrofia. Funcionalmente la micotoxina reduce la digestibilidad de los nutrientes y la actividad aminopeptidasa.  In vitro, la exposición a células epiteliales intestinales de cerdo reduce el número de células mediante el bloqueo del ciclo celular y la inducción de apoptosis.

El Intestino es una de las principales fuentes de citocinas, moléculas implicadas en la regulación del sistema inmune. Entre ellas IL-8 es de particular interés ya que está relacionada en el reclutamiento de neutrófilos polimorfonucleares en el sitio de de la infección y de la mediación de la respuesta inflamatoria aguda no específica. La ingestión de FB1 disminuye específicamente la expresión de mRNA IL-8 en el íleon de los lechones expuestos y no alteran la expresión de otras citocinas inflamatorias. Esta disminución de la IL-8 causada por FB1 puede conducir a una reducción en el reclutamiento de células inflamatorias en el intestino durante una infección y aumentar la susceptibilidad infecciones intestinales, lo cual se ha observado en lechones expuestos a FB1 (Bouhet y Oswald, 2007).

La pérdida de la integridad de las uniones estrechas ocasiona el aumento de la permeabilidad paracelular que puede conducir a la entrada de antígenos luminales y bacterias, normalmente restringidas a la luz intestinal. Este aumento en el pasaje de bacterias a través del epitelio  intestinal después de la exposición a micotoxinas, puede tener importantes implicaciones para la salud de los cerdos en términos de sepsis, inflamación y  susceptibilidad a infecciones.

Asas ileales fueron utilizadas para reproducir S. typhimurium la cual provoco inflamación intestinal. La co-exposición a la bacteria y DON potencializó ampliamente la respuesta inflamatoria, con un claro aumento en la expresión de IL-1β e IL-8  y un incremento significativo en la traslocación de Salmonella (Vandenbroucke et al., 2011).

Dos diferentes estudios evaluaron el efecto de dosis bajas a moderadas de FB1 en la colonización intestinal y la respuesta de la mucosa a cepas patógenas de Escherichia coli (ETEC, E. coli enterotoxigénica y ExPEC, E. coli extraintestinal patógena). La infección intestinal prolongada observada por Devriendt et al. (2009) concuerda con el aumento de la colonización intestinal reportado por Oswald et al. (2003). Además se encontró mayor translocación de bacterias a los ganglios linfáticos mesentéricos y  diseminación a  pulmones en los cerdos expuestos con FB1 en comparación con los animales del grupo control. (Oswald et al., 2003).

La investigación realizada demuestra que los distintos elementos de la salud intestinal son afectados de forma directa e indirecta por las micotoxinas con implicaciones en la salud y el desempeño productivo de los animales. Es importante considerar que de forma práctica los granos y el alimento de los cerdos están contaminados por múltiples micotoxinas y solo de forma extraordinaria por un solo tipo de micotixina, lo cual implica interacciones con efectos aditivos y sinérgicos.