Efectos del estrés térmico sobre el metabolismo energético: aspectos moleculares

El estrés activa sistemas neuronales y endócrinos que permiten al animal adaptarse y sobrevivir a un ambiente amenazante. La respuesta al estrés involucra la activación del Sistema Nervioso Simpático (SNS), el cual estimula la liberación de catecolaminas de la médula adrenal; mientras que la activación del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) libera glucocorticoides de la corteza adrenal (Nicolaides et al, 2015). Otras respuestas endócrinas incluyen la inhibición de la hormona del crecimiento, de hormonas gonadales y de tirotropina (TSH), así como alteración en la concentración circulante de hormonas tiroideas. La respuesta energética al estrés está determinada por la naturaleza e intensidad del mismo, pero una respuesta típica a un estresor agudo es la inhibición de la ingesta de alimento, aumento en la producción de calor, cambios en el peso corporal y en la conducta.

Los glucocorticoides y las hormonas tiroideas modulan la actividad celular en todos los órganos y tejidos a corto y mediano plazo, siendo esenciales en la homeostasis energética. Un aumento transitorio de cortisol incrementa la concentración de glucosa en sangre, la adrenalina liberada en respuesta a la activación del sistema simpático activa la vía glucolítica en el músculo, la movilización de los ácidos grasos del tejido adiposo y la termogénesis. Por su parte, las hormonas tiroideas son responsables del 20-25% del gasto energético basal (o en reposo) (Fekete y Lechan, 2014).

 

El metabolismo energético es regulado por un complejo sistema de señales periféricas y centrales que controlan la cantidad de energía ingerida y la utilizada. Componentes importantes de este sistema incluyen circuitos neuronales del hipotálamo, el sistema nervioso autónomo (SNA), y el sistema endócrino que modulan el apetito (circuitos anorexigénicos y orexigénicos), la actividad metabólica o, la física.

El eje hipotálamo-pituitaria-tiroides (HPT) es uno de los principales sistemas endócrinos encargado de regular el metabolismo energético, y alteraciones en su funcionamiento causados por un estrés puede llevar a un desequilibrio en el balance energético (Joseph-Bravo et al, 2015). La importancia que tienen las hormonas tiroideas en la homeostasis energética puede ejemplificarse con enfermedades tiroideas como el hipo o hipertiroidismo. El hipotiroidismo está asociado a un hipometabolismo caracterizado por una disminución en el gasto energético basal (GEB), aumento de peso, intolerancia al frío, aumento en la concentración plasmática de colesterol, disminución en la lipólisis y gluconeogénesis, y alteraciones cardiacas. Por el contrario, en el hipertiroidismo hay un incremento en el metabolismo caracterizado por aumento en el GEB, pérdida de peso, intolerancia al calor, disminución en la concentración plasmática de colesterol, aumento de la lipólisis y gluconeogénesis y alteraciones cardiacas (Mullur et al, 2014). La mayoría de los efectos que ejercen las hormonas tiroideas en el balance energético son a través de su acción en tejidos metabólicamente activos como el hígado, el tejido adiposo, el corazón y el tejido músculo-esquelético (Mullur et al, 2014).

 

Nuestro laboratorio se ha dedicado a estudiar los efectos de distintos estresores (físicos y psicológicos) sobre la regulación del eje tiroideo y sus efectos en el metabolismo energético. Hemos llevado a cabo la mayoría de estos estudios en el contexto del sistema neuroendócrino del roedor, por el conocimiento existente del papel fisiológico de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) en la regulación del eje hipotálamo-pituitaria-glándula tiroidea. Las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV) constituyen la última etapa del circuito neuronal involucrado en la homeostasis energética, y son las encargadas de la activación de la respuesta endocrina. El TRH sintetizado en el NPV es liberado, en respuesta a un estímulo, de la eminencia media del hipotálamo a la circulación portal que irriga la pituitaria anterior; ahí incrementa la síntesis y liberación de la tirotropina (TSH) a la circulación general, causando en la tiroides un incremento de las secreciones de las hormonas tiroideas (T3 y T4), responsables de controlar el metabolismo energético en casi todas las células del organismo (Fekete y Lechan, 2014).

La secreción de TRH es regulada por varias categorías de información, como la temperatura ambiental, que al caer induce su secreción de manera refleja. Como en el caso de otros ejes neuroendocrinos, las concentraciones circulantes de las hormonas liberadas por el último órgano blanco se mantienen en un rango normal, ya que, al aumentar las concentraciones de hormonas tiroideas, ejercen un efecto retroalimentador negativo sobre el hipotálamo, inhibiendo la síntesis y liberación de TRH, y sobre la pituitaria anterior, inhibiendo la síntesis y liberación de tirotropina, así como la expresión del receptor de TRH.

El eje HPT mantiene la maquinaria metabólica funcionando no sólo ante la demanda energética (estimulación por frío, por ejemplo), sino inhibiendo su funcionamiento ante deficiencias calóricoproteicas, situación que prevalece aun cuando la concentración de las hormonas tiroideas es baja y debieran incrementar la síntesis y liberación de TSH y de TRH mediante la retroalimentación positiva, como ocurre en situaciones normales de homeostasis. Los bajos niveles de leptina y altos de glucocorticoides circulantes mantienen inhibidas a las neuronas TRHérgicas y este efecto es aún más pronunciado en las hembras. Animales muy jóvenes, en cambio, no muestran ésta inhibición repercutiendo así en un mayor gasto energético, dañino a su crecimiento. ¿Cómo explicar estos fenómenos aparentemente contradictorios? La cabal comprensión del funcionamiento de las neuronas peptidérgicas permite un mejor entendimiento de su papel en la respuesta integrada del organismo y requiere no sólo de la identificación de los efectores que sobre ellas inciden, sino también de los mecanismos involucrados en su respuesta.

Nuestro laboratorio ha trabajado por varios años intentando dilucidar los mecanismos que participan en el control de la síntesis y degradación del TRH en el sistema neuroendocrino, así como las vías intracelulares y la comunicación cruzada entre ellas. Un ejemplo, es la exposición al frío, el cual representa un estrés metabólico al aumentar el gasto energético; provoca cambios neuroendócrinos (ej. aumento de corticosterona y catecolaminas) los cuales a su vez contribuyen junto con las hormonas tiroideas a regular el metabolismo energético para restablecer la homeostasis. A bajas temperaturas (4-6 °C) una de las principales funciones de la neurona TRHérgica del hipotálamo y del tallo cerebral, es la de activar la respuesta termogénica a través de la regulación del eje HPT y del sistema nervioso autónomo. En ratas expuestas al frío se observa un aumento en la transcripción del TRH del núcleo paraventricular del hipotálamo, en la liberación de TRH, TSH y hormonas tiroideas y, paralelamente se activan las neuronas TRHérgicas del rafé (el cual participa en la regulación del sistema nervioso autónomo) (Zoeller et al, 1990; Uribe et al, 1993). La activación del eje tiroideo durante la exposición al frío está mediada por el sistema adrenérgico a través de la acción de la noradrenalina, el cual contribuye al aumento de la biosíntesis del TRH en el hipotálamo y a la activación de la termogénesis en el tejido adiposo pardo, aumentando la producción de calor para mantener la temperatura corporal. El consumo energético durante la termogénesis del tejido adiposo pardo involucra la oxidación de moléculas de lípidos y glucosa, por lo tanto, las vías neuronales del Sistema Nervioso Central que regulan las respuestas endócrinas y conductuales al frío, están influenciadas por señales periféricas que reflejan la disponibilidad energética a corto y largo plazo esenciales para el metabolismo de este tejido, a su vez, la activación del tejido adiposo pardo en respuesta a señales metabólicas contribuye a regular el balance energético, las reservas del tejido adiposo blanco y la utilización de glucosa. Otros factores fisiológicos también activan la termogénesis del tejido adiposo pardo, como una infección o la composición de la dieta (sobre todo si es alta en grasas), o bien, pueden inhibirlo como la hipoxia o la hipoglucemia (Joseph-Bravo et al, 2015 y 2016).

Otro factor que también aumenta la síntesis del TRH en hipotálamo es la estimulación por succión que incrementa la liberación de TRH, el cual controla, en la hembra lactante, la síntesis y liberación de prolactina, la hormona encargada de la síntesis de leche en la glándula mamaria. Curiosamente, pese a que se libera TRH por la succión, la hembra lactante no muestra aumento de TSH; tampoco en respuesta al frío se libera prolactina. Hemos encontrado que esto se debe a que sólo la estimulación por frío incrementa, en las neuronas TRHérgicas, la expresión de otro péptido denominado transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART), el cual inhibe la liberación de prolactina (Sánchez et al, 2001).

En experimentos adicionales, demostramos que la activación del eje tiroideo por demandas energéticas está atenuada por eventos estresores previos. Esta activación en respuesta al frío puede verse atenuada en condiciones donde hay una producción disminuida de HT como el hipotiroidismo o a la exposición a un estrés agudo previo al estímulo del frío como el aislamiento (Uribe et al, 2011) o una inyección de corticosterona 1h antes de que los animales sean expuestos a 4°C (Sotelo et al, 2014). En contraste, animales con altas concentraciones basales de corticosterona provocadas por dieta de restricción calórica presentan una activación mayor del eje que los de dieta normal (Jaimes-Hoy et al, 2008), sugiriendo que la inhibición del estrés depende de la activación simultánea del receptor de glucocorticoides GR y no de las concentraciones basales existentes.

 

Como se mencionó anteriormente, las hormonas tiroideas juegan un papel central en los procesos adaptativos a los cambios de temperatura, permitiendo los ajustes metabólicos necesarios para mantener la homeostasis de la temperatura corporal. Estudios independientes a los de nuestro laboratorio han reportado que el estrés por calor también altera la función del eje tiroideo, teniendo un efecto contrario al estrés por frío. Temperaturas ambientales elevadas (34-40 °C) inhiben el eje HPT en el ganado (Kahl et al, 2015), se inhibe la liberación de TRH y por lo tanto disminuye la síntesis de TSH y la concentración sérica de T3. También hay una disminución en la ganancia de peso, la cual correlaciona positivamente con los cambios en la concentración sérica de T3 (Baccari et al, 1983). Adicionalmente, el grado de disminución de la concentración de T3 está relacionado con la capacidad del ganado de adaptarse al estrés por calor (Pereira et al, 2008).

Cuando se tiene por objetivo estudiar los efectos del estrés térmico sobre la fisiología del animal, es importante minimizar el estrés psicológico o evitar un estrés previo para evitar efectos inespecíficos y no afectar la interpretación de los resultados. El estrés psicológico aumenta la concentración circulante del cortisol, el cual tienen efectos positivos sobre la termogénesis y negativos sobre la tolerancia al calor.

El conjunto de estos resultados apoya la propuesta de que la activación de la neurona TRHérgica dependerá del tipo de estímulos que reciba, la situación hormonal o energética en la que se encuentre el animal e, importantemente, la temporalidad en la que coinciden los efectores que incidan sobre ella.

 

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