No es la especie mas fuerte la que prospera, ni la mas inteligente, sino la que se adapta mejor al cambio.
CHARLES DARWIN
1. Introducción.
Los Mycoplasmas han ganado una fuerte atención en el mundo de la microbiología por su alta capacidad de invasión en el sistema respiratorio y en el sistema reproductivo de las aves, Es el causante la enfermedad respiratoria crónica en pollos (ERC), causa grandes perdidas en la industria avícola, genera entre el 10-20% de bajas en producción [1]. A pesar de su tamaño que es extremadamente pequeño y su capacidad de síntesis bacteriana tan limitada posee una alta capacidad de invasividad. Tiene un genoma que está alrededor de los 580 kb [2] (Figura N1). Los Mycoplasmas están ligados filogenéticamente a las bacterias gram positivas y se cree que han evolucionado de estas bacterias atreves de unos cambios degenerativos, Principalmente son patógenos que causan lesiones en las vías respiratorias, urogenitales, también causan lesiones en los ojos, glándulas mamarias y articulaciones [2]. El Mycoplasma gallisepticum (MG) es el mas estudiado de los Micoplasmasmas aviares, causa lesiones en el tracto respiratorio y reproductivo ocasionando perdidas significativas a nivel productivo, El M gallisepticum causa traqueítis, aerosaculitis, tos, estertores respiratorios, descargas nasales, y enfermedad respiratoria crónica complicada (ERCC) cuando el MG presenta una coinfección con otras enfermedades de origen viral o bacteriano, especialmente con Escherichia coli, New castle, Bronquitis infecciosa y Laringo traqueitis, Influenza aviar, y Metapneumovirus [3-4].
La infección por MG provoca una inflamación grave de las vías respiratorias y los pulmones [3], en el presente hay una gran cantidad de información que demuestra que el desafío con MG estimula la producción de linfocitos B y linfocitos T activando la inmunidad celular y la inmunidad humoral, La infección con MG también activa la actividad citolitica en macrófagos, Células asesinas que ocasiona una descarga de citoquinas y una fuerte inflamación en los tejidos [4]. Cándido et al., 2013[7], demostró que la fase inicial de una respuesta a una infección por Mg en la tráquea es de tipo Th1 y es de tipo proinflamatorio pero a medida que va avanzando la inflamación la respuesta es de tipo antinflamatorio, en conjunto una agresión en las vías respiratorias contribuye al desequilibrio inmunitario entre Th1/Th2, lo que disminuye la capacidad de defensa en la mucosa traqueal, ocasionando la expresión de Eschcherichia coli que conduce a una enfermedad respiratoria crónica complicada.
Figura N 1. (A)
Mycoplasma gallisepticum conformacion molecular, (B) Colonias de MG, (C) Sinositis,(D) Traqueitis, (E) Aerosaculitis ++, (F) Aerosaculitis ++++ por (ERCC) Enfermedad Respiratoria Cronica Complicada por
M gallisepticum+
Escherichia coli.
La Tylvalosina es el resultado de la fermentación de tilosina que se da como resultado de la acetilación del anillo de lactona en los miembros que poseen 16 anillos formando Acetyl Isovarelyl Tylosina(Tylvalosina), El cual es un antibiótico tiempo dependiente perteneciente al grupo de los macrolidos, que presenta un amplio rango contra bacterias Gram positivas y Mycoplasmas Spp [8], (e.g. Staphylococcus, Micrococcus, Microbacterium, Bacillus, Corynebacterium, Aerococcus, Arthrobacter, Streptococcus, Campylobacter, Enterococcus y Clostridios), Algunas bacterias Gram negavitas como Pasterella Spp,Mycoplasmas gallisepticum y Mycoplasma synoviae El mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de proteínas bacteriana por unión irreversible a la fracción 50S Ribosomal[8].
2. Farmacocinetica (Pk) De la Tylvalosina (TVN)
La Tylvalosina (TVN) se absorbe muy bien en el tubo gastrointestinal aun en presencia de bolo alimenticio, se distribuye en altas cantidades en las células que recubren el pulmón y presenta una mejor absorción que la tylosina y la tilmicosina [9], La TVN se metaboliza rápidamente siendo metabolizada en un 50% en los primeros 30 minutos, El principal metabolito es el 3-O-Acetiltilosina (3AT) que posee una actividad microbiológica equivalente a la del compuesto original [9].
Figura N 2. Estructura quimica de la Tylvalosina (TNV).
La farmacocinética (Pk) es la clave de la interpretación de la farmacología moderna, es decir de las leyes que gobiernan la absorción, la distribución, la biotransformación y la excreción de los fármacos, El entendimiento de este concepto de la farmacología es muy importante para identificar las dificultades que se presentan en las granjas, porque es frecuente que se confunda la falta de eficacia de un fármaco con el mal manejo del mismo, lo que conlleva al desconocimiento de cómo lograr el máximo rendimiento del fármaco versus las variables que se presentan las granjas.
Cuadro N1. Variables Farmacocineticas de la Tylvalosina (TVN) (3-O-Acetiltilosina) (3AT). Administrada Vía Oral en Pollos de Engorde.
(PK): Parametros de farmacocinetica, Cmax: Concentracion Plasmatica maxima lograda por el medicamento luego de la aplicación oral, AUC0-µ: Area bajo la curva del medicamento desde tiempo cero hasta el infinito, Tmax:Tiempo en el que el medicamento logra la concentracion plasmatica maxima , T ½ b : Vida media de la eliminacion del medicamento en la fase de post-distribucion (10T½b significa: la eliminacion plasmatica del 99.99% del farmaco)(20T½b:Significa la eliminacion teorica de residuos del medicamento), VdAUC: Vulumen de distribucion, Biodisponibilidad(F) %: Fraccion de la dosis administrada que se encuentra disponible para lograr un efeccto a nivel sistemico y a nivel del tejido problema[13].
2.1 Biodisponibilidad % (F)
El cálculo de la Biodisponibilidad (F) de un antibiótico es determinado por la proporción de la dosis administrada que por la vía oral alcanza la circulación sistémica, considerando cuando la administración intravenosa el F es del 100% de la absorción [13], Además las aves desde el punto de vista de absorción gastro intestinal son un organismo complejos , por lo anterior los modelos farmacocinéticos que se evalúan en las aves son los de 2 compartimentos, donde el fármaco entra a la sangre desde el tubo gastrointestinal como primer compartimento y pasa a la sangre periférica vía circulación portal, como compartimento dos, Dicho proceso está gobernado por la solubilidad , pH, y características fisicoquímicas del fármaco [13].La Agencia Europea de Medicina (2009) [14], Reporto que la Tylvalosina se absorbe rápidamente, en 30 minutos se metaboliza el 50% y su principal metabolito es el 3-O-A acetiltilosina (3AT) que posee una actividad microbiológica igual a la del compuesto original. Salman et al.,2016, reporta una biodisponibilidad de la TVN en aves infectadas con MG de 72.9 vs 48.3, demostrando que la TVN presenta una alta absorcion en aves con patologias causadas por el Mycoplasma gallisepticum (Cuadro N1)[10].
2.2 C (max)
El Médico Veterinario debe tener en cuenta que existen antibacterianos Tiempo-dependientes, donde lo más importante es prolongar lo más posible el tratamiento, para mantener la Concentración máxima (Cmax) en sus valores superiores (eg.b-Lactamicos, Macrólidos (Tylvalosina), Florfenicol, Fosfomicina) y Para los concentración-dependiente el Cmax se logra administrando la dosis en forma de bolo (Toda la dosis junta) (Ciprofloxacina, Enrofloxacina, Aminoglicosidos), y analizar con rigor si el Cmax es inferior o igual a la CMI in vitro (Concentración mínima inhibitoria para eliminar el 50% de las bacterias in vitro), es poco probable que se produzca una eficacia clínica [13].El cuadro N1 se reportan Cmax mg/ml, que están entre 0,7 - 6.1 mg/ml, Ver Figura N 2. La heterogeneidad en los valores de concentración se debe a variables como las reportadas por Salmanet al.,2016, donde la concentración se disminuye de 1.2 a 0.7 por que las aves presentan una infección fuerte de Mycoplasma gallisepticum [10]. En el caso de Cerdaet al.,2006 (Cmax) 6.1mg/ml es posible que la variación se deba a que el catéter fijo deposita la TVN en el tubo gastrointestinal sin recibir cambios en su disponibilidad (método de 2 compartimentos) vs 1.6 mg/ml donde el catéter es flexible [11], y en el reporte de Fatma et al.,2015 el (Cmax) pasa de 4.1 a 2.11 mg/ml obviamente porque en el primer dato la frecuencia de aplicación fue diario por 3 días consecutivos y está es la razón que el (Cmax) se aumente [12].
Figura N 2. Curva semilogaritmica de la concentracion de Tylvalosina en suero (mg/ml) seguido de la administracion oral(25mg/k) en pollos de engorde sanos. Salma et al.,2016
2.3 Volumen de distribucion. Vd(AUC)
Los medicamentos tienden a salir de la circulación (compartimento central), esto es que se distribuyen fuera de la circulación a un compartimento periférico, de esta manera se utiliza una medida del volumen de distribución, “que es la cantidad de fluido no plasmático, necesario para diluir un fármaco a la misma concentración que la del plasma”, el valor obtenido no es un volumen de fluido es una proporcionalidad que relaciona la cantidad del fármaco en el organismo con la que se encuentra en el plasma sanguíneo [13], Si el valor del Vd(AUC) es superior a el peso total del ave, puede significar una distribución excepcional del medicamento en un órgano o tejido [13].Salman et al.,2015 [10], reporta un Vd(AUC) de 14.4 l/kg en aves infectadas con Mycoplasma gallisepticum que es muy superior a el peso de un pollo de engorde a cualquier edad, concluyendo que la TVN se distribuye muy bien en aves con desafios de MG.
2.4 Vida Media de eliminacion del farmaco. (T ½ b)
El (T ½ b)= es el tiempo necesario (en horas) para disminuir a la mitad cualquier concentración de un fármaco en el plasma sanguíneo, Claramente en la cinética de los fármacos aplicados para 2 compartimentos , hay una vida media para la fase de distribución y otra para la fase de eliminación [13], en el análisis farmacológico del comportamiento de los fármacos si se multiplica el valor de (T ½ b) *10 se sabrá en que tiempo se elimina del organismo el 99.99% del fármaco, en el caso de Cerda et al., 2009 [11], 2.4(h)*10=24 horas, este valor indica que se debe redosificar la TVN antes de 10(T ½ b), si se quiere mantener niveles terapéuticos por más tiempo. en la mayoria de los casos se utiliza 20*(T ½ b) para tener una aproximacion del tiempo de eliminacion de los residuos, en el caso de lo reportado por Fatma et al., 2015[12] luego de calcular 1.39*20=27.8 horas, que es el tiempo en que se eliminara TVN.
2.5 Distribucion y Metabolismo de la TVN (Tylvalosina)
La biotransformación de un medicamento en las aves se define como: Modificación de la sustancia que pasa de liposoluble a hidrosoluble para que se facilite su metabolismo y excreción [13]. La distribución es codependiente de la liposolubilidad del fármaco y de la capacidad de unión a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albumina, bilirrubina, una de las razones más fuertes para explicar la mayor concentración de un fármaco en un sitio(órgano-tejido), puede ser debido al aumento en las proteínas de dichos tejidos y por las características del pH de dichos espacios [ 13]. Se debe tener en cuenta que los Macrólidos (Tylvalosina) mejoran su absorción en pH básicos [15].
Cuadro N 2. Concentración de Tylvalosina(mg/g) (TVN) en los tejidos luego de la administracion Oral por 5 dias consecutivos a dosis de (25 mg/k) en pollos infectados con Mycoplasma gallisepticum.(adaptado de Salman et al.,2016)
P.A: horas post- administracion via oral de TVN, TVN: Tylvalosina, ND: No detectable.
Salman et al.,2016, demuestra que ocurre una biotransformación en el hígado y dentro de esta (en el retículo endoplasmático liso de los hepatocitos) cuando se medica por 5 días consecutivos y se detecta inicialmente en este órgano, de igual manera la biotransformación se da de manera hidrosoluble cuando la TVN logra concentraciones altas y constante en el pulmón hasta 6.9 mg/g en aves infectadas con M.gallisepticum. demostrando que el medicamento presenta una alta actividad de concentracion en las celulas y tejido del sistema respiratorio infectadas con MG.
La excreción de los fármacos se realiza por procesos de biotransformación y excreción, la biotransformación aumenta la hidrosolubilidad para que los metabolitos sean fácilmente desechados [13], dentro de este proceso se considera a los riñones como el principal órgano de excreción, algunos metabolitos son excretados en hígado de igual forma [13]. Salman et al.,2016 [10] demuestra que luego de aplicar consecutivamente la TVN a dosis de 25 mg/k se excreta a el tercer día post administración al no ser detectado ni en hígado ni en riñón,Cuadro N 2. de igual manera no se detecta en músculos y pechuga, por los anteriores reportes científicos la TVN es un antimicoplasmico seguro para utilizar en aves de engorde en programas de inicio para el control y tartamiento de Mycoplasma gallisepticum.
3.0 Concentraciones Mínimas Inhibitorias (CMI) de TVN para Mycoplasma gallisepticum.
Se ha establecido a la CMI (Concentración Mínima Inhibitoria), Está corresponde a la mínima concentración que inhibe la formación de colonias en un 50%(CMI50%), como medida biológica para determinar la efectividad de un fármaco antibacteriano, la farmacología moderna considera como requisito mínimo que para que un antibiótico sea eficaz, debe por lo menos lograr el doble del CMI, a la mitad del tiempo entre las redosificaciones [13].
CUADRO N 3. Concentración Mínima Inhibitoria (CMI) (mg/ml) de los antibióticos contra Mycoplasma gallisepticum evaluados In Vitro en pollos de engorde
L/S: Lincomicina Espectinomicina.
Acorde con lo reportado por Sumano Y Gutierrez.,(2005), donde la efectividad de un fármaco antibacteriano debe ser dos veces el CMI50%, ara el caso del cuadro N 3. La media geométrica in vitro Para Mycoplasma gallisepticum es de 0.0288 mg/ml,y los reportes de los Cmax de la Tylvalosina (TVN) Cuadro N 1 de 1.2 mg/ml en el estudio de Salman et al.,2016, en este caso la TVN Posee 41.66 la concentración para eliminar el MG si lo aplicamos en una sola dosis oral de 25mg/k, y si lo comparamos dando la dosis de 25mg/k por 3 días consecutivos enlo reportado por Fatma et al.,2015, donde el Cmax fue de 4.1 mg/ml, la TVN se supera en 142. 36 veces la concentración necesaria para eliminar el MG, Lo anterior hace énfasis en la dosificación repetida a una misma concentración de 25 mg/k durante 3 días consecutivos cada 24 horas, da lugar a una elevación de las concentraciones sanguíneas y tisulares hasta un punto en el que se considera que ha llegado a el equilibrio (Steady state) o estado estable [13].
Cuadro N 4. Concentración de Tylvalosina (mg/g) en el pulmon del pollo de engorde, luego de la aplicación por 3 días consecutivos a 25 mg/k. Adaptado de Fadel et al., 2021
El comportamiento de los fármacos en el organismo deben contemplar algunos puntos de interés en cuanto a la fase de distribución y eliminación (e.g Liposolubilidad del fármaco, unión del medicamento a las proteínas plasmáticas y afinidad del fármaco por un tejido o fluido), en este caso la TVN presenta una alta afinidad por el sistema respiratorio y especialmente por el pulmón, donde la concentración a el primer día de 5.48 mg/g /0.0288 mg/ml =190.27 veces la concentración necesaria para eliminar el Mycoplasma gallisepticum en dicho tejido.
Los Macrólidos son bacteriostáticos, pero pueden tener un efecto bactericida frente a Streptococcus sp, dependiendo de la concentración que alcance en el tejido afectado, son efectivos contra microorganismos Gram positivos y Mycoplasmas, Peptococos y Peptostreptococos[13], la literatura científica reporta que son activos en infecciones sistémicas producidas por Haemophylus sp y Mycoplasma sp. Se acumulan más de 100 veces en el interior de las bacterias Gram Positivas [13].
Los macrólidos actúan mejor en medios que tengan un pH elevado (básico) [15], pero se concentran en tejido acídicos, la concentración para lograr el efecto antibacteriano debe ser por lo menos de 2-4 veces el CMI y debe mantenerse por lo menos por 3 horas, ya que estos antibióticos son tiempos dependientes [13]. presentan un efecto post antibiótico que va de 4-6 horas que se relaciona con su pH y el efecto inmunomodulador [15]
4.0 Discusion
Los Macrólidos incluida la Tylvalosina (TVN) se usan comúnmente para el control y el tratamiento de la Enfermedad Respiratoria Crónica (ERC) causada por el Mycoplasma gallisepticum, esta patologia que presenta una patogenia de 10-21 días de edad en el pollo de engorde causa graves pérdidas economicas y alteraciones en el sistema inmunológico según lo reportado por Sato et al.,1970[3], Es necesario que se pueda lograr la prevención con un programa metafilactico en la etapa de inicio, cuyo objetivo es eliminar la bacteria en esta fase, para que en el periodo del día 21 a 42 días el ave no presente reto de ERC o ERCC (cuando hay confección con Escherichia coli) Stikovitz et al.,2012[4-5].
La presente Revisión Sistemática demuestra que la concentración de la TVN se ajusta muy bien a un modelo de 2 compartimentos después de administrar una dosis de 25mg/k via oral (alimento o agua de bebida) en pollos sanos e infectados con Mycoplasma gallisepticum [13-21].
Los valores observados de la vida media T ½ b(H) de 0.9, la biodisponibilidad de 79.9% y el volumen de distribución de de 14,4 Lt/k, demuestra que la TVN se comporta mejor en ave infectadas con Mycoplasma gallisepticum [10-22], que, en aves sanas, posiblemente por su alta afinidad a las proteínas séricas, lo que además demuestra que la TVN posee un volumen de distribución periférico muy alto lo que le permite al ave contener el antibiótico a dosis altas y eficientes [22]
Por otro lado, en las aves infectadas ocurre una hiperproteinemia, lo que sustenta los altos valores del F (%) en las aves infectadas con MG [10].
Los valores de Concentración Máxima Cmax mg/ml van desde 0.7 hasta 2.11 cuando se da una sola dosis de 25 mg/k, pero cuando se da por 3 dias consecutivos a la misma dosis con la misma frecuencia (cada 24 horas) dichos valores suben a un Cmax de 4.11 mg/ml,lo que confirma que es un antibiótico tiempo dependiente [12] y que tiene un comportamiento estable en esos valores [12] Steady state, según Elkeomy et al., (2019), La TVN presenta una distribución semilogarítmica cuando se da vía oral a 25 mg/k durante 5-7 días consecutivos, logrando Cmax en constante aumento cada 24 horas de 1.21, 1.41, 1.55, 1.65, 1.70 mg/ml [22] que son suficientes para eliminar el MG. Demostrando su comportamiento estable en el tiempo, estos reportes son In Vitro, obviamente cuando se medica en campo hay que tener en cuenta la calidad del agua, del comportamiento del pH, si son aguas duras (con alta presencia de hierro), que pueden formar quelatos o de igual forma cuando se mezcla en alimento.
Las CMI reportadas en el cuadro N3 de los antibióticos usados para el tratamiento y control de Mycoplasma gallisepticum en los 3 últimos años demuestran que son las más bajas para la TVN, especialmente el reportado por Taiyar et al., (2019) , Y esto depende de la cepa de MG a la que se enfrente; Los anteriores datos de investigacion corroboran que la TVN requiere CMI bajas para lograr eliminar el MG.
Figura N 3. Inhibición del crecimiento de las cepas de Mycoplasma gallisepticum frente a varias concentraciones de Tylvalosina a los 2, 4, 7 14 días Post Incubación. adaptado de Hamid et al.,2019
En el trabajo realizado por Hamid et al.,2019 (Ver figura N 3), donde se incubaron cepas de MG en agar Frey e incubados hasta los 21 días, con un humedad (10% CO2) a 37·C, Se observo que al 7 día a una concentración de 0.25 mg/ml de TVN se inhibe el 100% de las cepas patogeniacas de Mycoplasma gallisepticum, cuando se medica vía oral la TVN a 25mg/kg en una sola dosis, se logra un Cmax de 1.2 mg/ml [10] o si se médica a la misma dosis por 3 días consecutivos el Cmax de 4.1mg/ml, Fatma et al.,2019 [12], se Logran concentraciones necesarias para eliminar el Mycoplasma gallisepticum, Kreizinger et al., 2017[24], reporto el punto de corte de resitencia para Tylvalosina que es Sensible menor o igual a 0.5 mg/ml , y resistente para valores mayores a 2 mg/ml . (S< 0.5; R> 2), por lo anterior una dosis de 25mg/k administrada por via oral de 3-5 dias genera dosis de tratamiento contra el MG que no producen resistencia.
5.0 Conclusion
Está revisión sistemática muestra que, dentro del grupo de los antibióticos macrólidos, La Tylvalosina (TVN) es el fármaco muy efectivo contra los aislamientos de Mycoplasma gallisepticum con un rango de CMI que desde 0.024 a 0.038 mg/ml, donde la concentración sanguínea a 25 mg/k durante 3 días consecutivos alcanza 4.1 mg/ml con un comportamiento sigmoideo, este desempeño puede ser atribuido a que la tylvalosina es un nuevo antibiótico introducido para el tratamiento del MG.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que ellos no tiene conflicto de intereses con está revision sistematica.
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