Efectos biológicos de las micotoxinas: Lesiones patológicas y signología clínica

Las aflatoxinas (AFs) son un grupo de metabolitos tóxicos producidos principalmente por especies del género Aspergillus (A. flavus y A. parasiticus). Se conocen 18 tipos de AFs, pero solo cuatro tipos aparecen como contaminantes de alimentos, que son B1, B2, G1 y G2 (figura 1).

Las AFs afectan a todas las especies de animales pero los animales siendo los más sensibles las aves, cerdos, conejos y rumiantes (Escobar, 2005). Según Perusia, (2001), en la aflatoxicosis se perciben tres formas clínicas de esta enfermedad, aguda: puede sobrevenir la muerte sin signos clínicos después de una situación de estrés; se manifiesta con depresión, ataxia, disnea, anemia y epistasis. En los brotes agudos en cerdos, las muertes ocurren después de un corto período de inapetencia. 

 

Otros signos agudos incluyen vómitos, depresión, hemorragia e ictericia. Subaguda: estos animales presentan ictericia, hipoprotrombinemia, hematomas (principalmente subserosos y subcutáneos), enteritis hemorrágicas con prolapso rectal y ascitis; puede sobrevenir fotosensibilización secundaria. Los brotes subagudos son más comunes, con falta de crecimiento, debilidad, anorexia, crecimiento reducido y eficiencia alimenticia disminuida y ocasionales muertes súbitas. En intoxicaciones leves se observan pelos erizados, letargia y pérdida de peso. Miembros y vientre presentan color púrpura.

 

Crónica: esta forma posiblemente es la que más importancia tiene en la economía de los animales de granja; puede ocurrir reducción del consumo de alimentos, disminución de la producción láctea, pelo áspero, anemia, abdomen agudo, ictericia leve e inapetencia. En este estado de la enfermedad es muy difícil su diagnóstico. La intoxicación crónica se manifiesta con disminución en la ganancia de peso, inapetencia, mala apariencia e icterícia. Los cambios de laboratorio en la mayoría de las especies están relacionados con el daño hepático, la coagulopatía y la alteración de la síntesis de proteínas. Los cambios de laboratorio específicos incluyen aumento de AST, ALT y fosfatasa alcalina; hipotrombinemia, protrombina prolongada y tiempos de tromboplastina parcial activada, hiperbilirrubinemia, hipocolesterolemia, hipoalbuminemia y trombocitopenia variable. La aflatoxicosis crónica se ha asociado a un aumento de susceptibilidad a salmonelosis y disentería en cerdos, reducción de la ganancia de peso y conversión de alimentos, anorexia, ictericia, hemorragia, y convulsiones (Coppeck y col., 1989). En cerdas en gestación o cerdos en lactancia pueden causar problemas inmunotoxicológicos, debido a residuos de aflatoxina M1 (AFM1) en leche de cerdas que han consumido alimento contaminado con AFB1 (Silvotti y col., 1997).

 

Las fumonisinas (FBs) son una familia de micotoxinas que contaminan materias primas como el maíz y son producidas principalmente por hongos del género Fusarium (F. verticillioides, F. proliferatum, entre otros) durante el cultivo y almacenamiento del grano (Santurio y col., 2002, Moneva, 2008).

 

Existen 18 tipos de FBs agrupadas en cuatro categorías; las más conocidas son la FB1, FB2 y FB3, de las cuales la FB1 es la más tóxica y representa aproximadamente el 70% de las FBs totales. La FB1 es hepatotóxica en todas las especies animales, son nefrotóxicas en cerdos, ratas, ovejas, ratones y conejos. En cerdos, el cuadro clínico de intoxicación por FB1 se puede observar distrés respiratorio, disminución de la ganancia diaria de peso y, en casos agudos, muerte. Dietas con concentraciones de 5μg FB1/gr han sido informadas que pueden producir daños patológicos en diferentes órganos (Gbore, 2007).

 

Los efectos toxicológicos de las FBs están relacionados con enfermedades en los animales tales como la leucoencefalomalacia equina (LEME) y el edema pulmonar porcino (EPP) y con el cáncer esofágico en seres humanos (Marasas y col., 2000). Las FBs causan epidemias agudas de enfermedades en cerdos destetados o adultos, que se caracterizan por edema pulmonar e hidrotórax. El EPP suele ser una enfermedad aguda y mortal, y parece ser causada por la hipertensión pulmonar con transudación de fluidos en el tórax, lo que produce edema pulmonar intersticial e hidrotórax. Resultados de EPP agudo después del consumo de FBs durante 3-6 días a concentraciones dietarias >100 μg/g. La morbilidad dentro de una manada puede ser >50% y la mortalidad entre los cerdos afectados es del 50% -100%. Los signos incluyen disnea de inicio agudo, cianosis de las membranas mucosas, debilidad, recurrencia y muerte, a menudo dentro de las 24 h posteriores a los primeros signos clínicos. Las cerdas afectadas al final de la gestación que sobreviven a un EPP agudo pueden abortar en 2-3 días, presumiblemente como resultado de la anoxia fetal. La exposición prolongada de los cerdos a concentraciones subletales de FBs da como resultado una hepatotoxicosis caracterizada por un crecimiento reducido; ictericia; y aumento de los niveles séricos de colesterol, bilirrubina, AST, lactato deshidrogenasa y γ-glutamiltransferasa.

La ingestión a largo plazo de FBs puede causar efectos crónicos e inmunosupresión, con pérdidas económicas reales para los porcicultores debido a mayores tasas de enfermedad y un menor desempeño productivo de los animales. Según Halloy y col. (2005), dosis bajas de FB1, como de 0.5 mg/kg peso corporal/día, se puede aumentar la susceptibilidad de los cerdos a cepas patógenas de Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Pasteurella multocida. Las FBs también aumentan la susceptibilidad de los cerdos al síndrome reproductivo y respiratorio porcino (SRRP), disminuyen los títulos de anticuerpos frente a la enfermedad de Aujeszky, reducen la fagocitosis de Salmonella typhimurium en los macrófagos alveolares e interfieren con la producción de anticuerpos frente a Mycoplasma agalactiae (Marin y col., 2006; Moreno y col., 2010; Stöev y col, 2012).

 

Esta micotoxina es generalmente producida por F. graminearum y F. culmorum, especies encontradas principalmente en cebada, arroz, trigo, centeno, avena, sorgo y maíz en climas templados, bajo condiciones de clima húmedo. La toxina no es degradada a través del procesamiento de alimentos y raciones.

La ZEA, una micotoxina no esteroidal, químicamente es una lactona ácido resorcílico, con estructura cristalina, es insoluble en agua, pero tiene solubilidad en sustancias acuosas alcalinas y en algunos solventes orgánicos. 

Es la única micotoxina que presenta efectos estrogénicos. En condiciones naturales y de cultivo, la ZEA se produce en forma conjunta con el deoxinivalenol (DON) y, dependiendo de la proporción en la que están presentes las dos micotoxinas, pueden predominar signos de consumo de alimento reducido o disfunción reproductiva.

 

La ZEA se absorbe rápidamente, el 80 a 85% se absorbe en el tracto gastrointestinal y se metaboliza, mientras que en el intestino y en el hígado se produce su biotransformación, la cual puede producirse por hidroxilización, que resultará en la formación de dos metabolitos, a y b zearalenol (Figura 1). La ZEA se une a los receptores del 17β-estradiol, y este complejo se une a los sitios de estradiol en el ADN (Fink-Gremmels y Malekinejad,2007).

 

Las hembras en madurez sexual presentan atrofia ovárica, estro prolongado, pseudogestación, cuerpo lúteo persistente, disminución de la fertilidad, anestro y repetición de celo. Manifiestan los signos clínicos clásicos del síndrome del hiperestrogenismo: el enrojecimiento y el aumento de los labios vulvares. Pueden presentar prolapso rectal o vaginal resultante de la relajación del esfínter. También se observan alteraciones macro y microscópicas, como la metaplasia en el cuerpo, en los cuernos uterinos, el cuello uterino, la vagina y la glándula mamaria (Leitão y col., 2015, 2016).

 

Las cerdas prepúberes son más sensibles a la ingestión de alimentos contaminados por ZEA, y presentan los mismos signos descritos en las hembras adultas. En las hembras preñadas puede haber muerte embrionaria dependiendo del tiempo de gestación, nacimiento de lechones pequeños, alteraciones en la tiroides, en el peso de la glándula adrenal y pituitaria, y alteraciones en los niveles de progesterona y estradiol (Leitão y col., 2016). Lechones jóvenes son más susceptibles a la toxina que los machos adultos y pueden presentar atrofia testicular, aumento de la glándula mamaria, comprometimiento de la calidad espermática, edema prepucial que puede provocar hasta dificultad en la micción (Mallmann 2007, Leitão y col., 2017). En machos adultos la ZEA puede provocar cambios en el comportamiento sexual, disminución en el peso testicular, caída en la espermatogénesis y disminución de la concentración de testosterona. Además, la ZEA se atribuye a la toxicidad inmunológica, siendo también hepatonefrotóxica y aumenta la peroxidación de lípidos. La ZEA induce la apoptosis, la fragmentación del ADN y modificaciones en los cromosomas (Marin y col., 2011).

La ocratoxina A (OTA) es la 3,4-dihidro metil isocumarina unidos con un enlace amida a un grupo amino de la L-?-fenilalanina (Fig. 2), una micotoxina transmitida por los alimentos que se encuentra naturalmente en una amplia variedad de productos agrícolas en todo el mundo, que van desde cereales en grano (avena, maíz, cebada, trigo, sorgo, soja) hasta frutos secos, vino, cacao, maní, café, alimentos procesados, carnes y vísceras.

 

Los hongos productores de OTA pertenecen a los géneros Aspergillus y Penicillium (A. ochraceus, A. carbonarius, A. niger y P. verrucosum entre otros (Rosa y col., 2006; Bui-Kimble y Wu, 2015).

 

La mayoría de especies animales estudiadas presentan una primera y rápida absorción de la OTA en el estómago facilitada por sus propiedades ácidas, seguida de una absorción intestinal lenta, cuando entre la sangre y la luz intestinal se da un gradiente de concentración favorable.

 

 

En los últimos años, la OTA ha ganado mayor importancia, ya que no solo ocasiona efectos tóxicos en animales sino que también puede causar efectos nocivos en el hombre como es el caso de la enfermedad renal irreversible y letal conocida como “nefropatía endémica de los Balcanes” (Marquardt y Frohlich, 1992).

 

En cuanto a la incidencia natural de la ocratoxicosis en cerdos, inicialmente las enfermedades renales atribuidas a la OTA se identificaron en países escandinavos, al igual que la nefropatía endémica de los Balcanes en humanos. Actualmente, se conoce a la enfermedad con el nombre de “nefropatía porcina micotóxica”, cuyas lesiones renales incluyen degeneración de los túbulos renales proximales, hialinización de los glomérulos y fibrosis intersticial. La enfermedad se presenta en forma crónica con signos clínicos moderados tales como poliuria, polidipsia y reducción del crecimiento.

 

La toxicidad oral aguda de la OTA expresada como DL50 en cerdos, alcanza valores en un rango de 1 a 6 mg/kg p.v. por lo que se puede considerar como tóxica. El cuadro clínico agudo incluye anorexia, pérdida de peso, náuseas y vómitos, elevación de la temperatura rectal, conjuntivitis purulenta bilateral, tonsilitis, polidipsia, poliuria, coágulos o moco sanguinolento en el recto, deshidratación, postración y muerte a las 2 semanas de la ingestión de la toxina. En cuanto a los efectos crónicos en cerdos, observados con niveles en dieta ≤200 mg/kg p.v. se caracterizan por pérdida en la ganancia de peso y conversión alimenticia, mientras que niveles de 2300 mg/kg p.v. ocasionan además polidipsia y poliuria (Marquardt y Frohlich, 1992).

 

Los trichotecenos son toxinas producidas por especies del género Fusarium, siendo la más conocida la toxina T2, aislada de granos de maíz, trigo, cebada, arroz, avena y subproductos de ellos, pastos en pie y heno. Otros tricotecenos importantes son el deoxinivalenol o vomitoxina (DON) en trigo, maíz, arroz, cebada, centeno y subproductos y diversos alimentos; nivalenol (NIV) junto con DON en trigo, cebada, centeno, avena, arroz y varios subproductos derivados, y el diacetoxiescirpenol (DAS) en maíz, trigo, cebada, avena, mijo, arroz y subproductos de ellos. Los tricotecenos son toxinas estables por largo tiempo en almacenamiento, no destruyéndose por la acción de altas temperaturas de cocción en los procesos industriales.

 

La toxina T2 causa toxicosis en aves, bovinos y porcinos. La DL 50 en porcinos de T2 es aproximadamente 4 mg/kg; suprimen significativamente la respuesta del sistema inmune, reducen la producción de las células sanguíneas en la médula ósea e inhiben la síntesis de DNA y de las proteínas. Concentraciones de DON de 1 mg/kg causan rechazo parcial del alimento. A concentraciones mayores de 10 mg/kg los cerdos muestran pérdida casi total del apetito y vómito.