Miltefosina: una Nueva Alternativa para el Tratamiento de la Leishmaniasis Canina. Perfil Farmacológico.

Publicado el: 4/8/2014
Autor/es:

Resumen

Leishmania chagasi (L. infantum) es el agente de la Leishmaniosis visceral humana y los perros son el mayor reservorio. Se han utilizado varias drogas que no lograban la eliminación del parásito ni la cura de los animales. Un nuevo compuesto,  la miltefosina que actúa sobre las vías metabólicas fosfolipídicas, es eficaz contra Leishmania y disminuye las posibilidades de infección de los vectores.  Este trabajo esta dedicado al perfil farmacológico y el uso de la miltefosina en la clínica canina.

Palabras clave: miltefosina, perros, leishmaniosis.

Introducción

La leishmaniosis es la mayor zoonosis endémica en más de setenta países en el mundo.  Es una enfermedad parasitaria de áreas tropicales y subtropicales  que afecta a personas y animales domésticos y salvajes,  producida por varias especies de este protozoario,  transmitido por flebótomos del género Phlebotomus en el viejo mundo y Lutzomyia en América. Varias son las especies que dan lugar a distintas enfermedades: Leishmaniabraziliensis da origen a una enfermedad cutánea y es transmitida por  Lutzomia witmaniy L. neivai) En nuestro país la especie incriminada es L. chagasi que produce tanto la forma visceral de la enfermedad como la mucocutánea  y es transmitida por L. longipalpis. En las zonas endémicas los perros afectados pueden considerarse reservorios de la enfermedad. Se considera actualmente que el término Leishmaniosis canina refiere a la infección de los  perros con L.infantum o L. chagasi, pero no otras especies.

En el canino esta enfermedad se caracteriza por producir una serie de trastornos cutáneos, con predominio de dermatitis exfoliativa profusa, úlceras y heridas mucocutáneas así como una variada gama de alteraciones sistémicas de diversa gravedad, epistaxis, etc.

El diagnóstico se realiza por:

a)  observación de los amastigotes en los tejidos; ésta puede realizarse mediante: citología; con muestras provenientes de ganglios linfáticos, bazo, médula ósea o piel coloreadas con giemsa o t15; estas muestras pueden ser negativas aun en perros enfermos. Otra forma es mediante preparaciones histopatológicas que reviste cierta dificultad para identificar los parásitos dentro de los macrófagos titulares; será preferible utilizar un método de coloración inmunohistoquímico.

b) métodos serológicos: diversos son los métodos para detectar anticuerpos antiLeishmania: inmunofluorescencia indirecta, ELISA, aglutinación directa y westernblot

c) detección de ADN especifico del parásito mediante PCR permite un diagnóstico con mayor sensibilidad y especificidad.

El tratamiento de la leishmaniosis visceral canina es complicado por no lograr los fármacos históricamente disponibles  eliminar por completo a los parásitos.

Se han utilizado dos agentes con antimonios pentavalentes: antimoniato de meglumina (Glucantime Merial) ®  y el estibogluconato de sodio  (Pentostan de Welcome) ®. El antimoniato de meglumina parece ocasionar efectos secundarios más leves que el estibogluconato, pero no se encuentra registrado para su uso en perros en nuestro país.

Esta droga inhibe la glucolisis de la Leishmania y la oxidación de los ácidos grasos.

Una variante terapéutica es el allopurinol.  Éste es un compuesto de hipoxantina, queLeishmania spp utiliza para producir un análogo de inosina, éste luego se incorpora en el ARN del parásito y provoca una traducción errónea que inhibe su multiplicación.  Entre sus ventajas podemos mencionar: es más económico,  puede administrarse en forma oral,  presenta menos efectos secundarios y puede utilizárselo juntamente con los antimoniales. Entre las desventajas hay que tener en cuenta que  debe utilizárselo durante largo tiempo  (6 meses o más), que  produce la cura clínica pero no parasitológica de la enfermedad, (aunque los parásitos no pueden ser detectados, las recidivas son la regla) y su uso puede producir urolitiasis.

La anfotericina B usada como fármaco antifúngico presenta alguna acción frente aLeishmania,  funciona ligándose al ergosterol y alterando la permeabilidad de la membrana. Lamentablemente tiene un profundo efecto tóxico sobre los riñones caninos ya que causa vasoconstricción renal y reduce la filtración glomerular, requiriendo por tanto sesiones de fluidoterapia pre y post aplicación que junto con su elevado costo la desestiman como posibilidad terapéutica.

La miltefosina,  un análogo de los fosfolípidos compuesto de ésteres con varios grupos alquilo de cadena larga saturados e insaturados, se mostró similar a compuestos metabolizados por Leishmania y constituye  una nueva herramienta   para el tratamiento clínico y parasitológico de los enfermos de Leishmaniosis y a él dedicaremos el presente artículo.

Farmacología

La miltefosina (hexadecilfosfocolina) fue descubierta en el Instituto Max Planck de Göttingen  y fue desarrollada para medicina humana.  Fue descripta su actividad contraLeishmania in vivo o in vitro en 1987.  Se desarrolló para el tratamiento de laLeishmaniosis visceral en perros en Europa.

El mecanismo de acción de la miltefosina contra  la Leishmania se basa sobre su acción sobre las vías metabólicas fosfolipídicas del parásito; es una molécula  lipofílica e hidrofóbica, y por ello es capaz de penetrar membranas celulares y causar el rápido metabolismo de eter-fosfolípidos en especies de Leishmania.

Miltefosina interrumpe las vías de señalización celular y la síntesis de la membrana celular del parásito a través de distintos puntos de acción tales  como:

  • inhibe la biosíntesis de fijadores GFI (glicosil-fosfatidil-inositol), complejo clave para la supervivencia intracelular de los amastigotes.
  • Perturba la transducción de la señal a nivel de fosfolipasa C y proteinkinasa C específicas de Leishmania, ejerciendo regulación y control de  su crecimiento y diferenciación celular.
  • Inhibe la biosíntesis de fosfatidilcolina, molécula de la bicapa lipídica de la membrana celular de Leishmania.

A causa de todos estos efectos en el parásito, la miltefosina finalmente induce su muerte celular similar a una apoptosis.

En cuanto a su eliminación in vitro tuvo significativa actividad contra el estadio extracelular del promastigote e intracelular del amastigote.

Su eliminación in vivo demostró tener un gran efecto supresor de amastigotes de L. infantum.

Se realizaron estudios farmacocinéticos con miltefosina en plasma, orina y heces caninas que demostraron que tiene una rápida y completa absorción en el tubo digestivo  después de su administración oral; se mantiene inactiva, inalterada y disponible durante mucho tiempo en los tejidos del animal.  Su administración vía oral a una dosis recomendada,  alcanza concentraciones eficaces, con rapidez  y las mantiene; también llega a  los órganos clave y tejidos profundos donde se ocultan los amastigotes  deLeishmania y por último,  su gran ventaja es que puede  ser utilizada en perros con distinto grado de falla renal,  y lo que es más  no requiere  ajuste posológico cuando la función renal  está  disminuida.

No presenta efectos adversos en los parámetros hematológicos y bioquímicos, particularmente renales y hepáticos, a dosis recomendadas.

Indicaciones

Está indicado para el tratamiento de la Leishmaniosis canina Inmediatamente después del inicio del tratamiento los signos clínicos de la enfermedad empiezan a disminuir en forma marcada.

El actual protocolo de tratamiento consiste en el uso de miltefosina combinado con allopurinol durante un mes (fase de inducción leishmanicida), seguido de allopurinol solo, durante varios meses, como terapia de mantenimiento (actividad leishmanistática), para reducir la transmisión del parásito al mosquito.

Un informe técnico toxicológico concluyó que la combinación de allopurinol y miltefosina no generaría efectos adversos, y que ambas moléculas son compatibles toxicologicamente. (Legrand jj.)

Ventajas

  • Nuevo mecanismo de acción contra la Leishmania.
  • No dependiente del sistema inmune.
  • Sin alteración de los parámetros sanguíneos.
  • No contraindicado en perros con insuficiencia renal.
  • Solución oral una vez por día durante 28 días.
  • Sin inyecciones dolorosas para el animal.
  • Facilidad de uso para el propietario.

Desventajas

  • Alto costo del tratamiento.
  • No disponible en nuestro país.

Contraindicaciones

Debido a su toxicidad reproductiva Miltefosina no debe usarse en perras gestantes, lactantes ni de cría. No usar en caso de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones

Reacciones adversas:

Hay que tener en cuenta que dosis elevadas inducen efectos adversos gastrointestinales dosis dependiente, aunque éstos son leves y autolimitantes, tales como vómitos-náuseas, diarrea y pérdida de peso (5-7 días después de iniciado en tratamiento)

Uso en gestación: No está indicado.

Dosis y administración:

Miltefosina se administra a razón de 2 mg/kg de peso corporal vía oral una vez al día durante 28 días.

Consideraciones

Debe ser administrado mezclado con la comida y no directamente en la boca, así también se reduce el número de perros con signos de afección gastrointestinal., que también pueden aparecer cuando se administran dosis superiores a 2 mg/kg de miltefosina por día.

El peso corporal del perro debe medirse cuidadosamente antes y después del tratamiento.

Debe evitarse administrar dosis insuficientes para disminuir el riesgo de desarrollar resistencias que provocarían que la terapia resulte ineficaz.

Ya que el protozoo se localiza en tejidos profundos (médula ósea, nódulos linfáticos, bazo, hígado) es importante cumplir con la duración del tratamiento de 28 días para asegurar la eficacia del producto.

Precauciones: Es obligatorio que el producto no sea administrado por mujeres embarazadas o que deseen quedarse embarazadas, debido a sus efectos fototóxicos y teratogénicos.

Preparación comercial:

Miltefosina jarabe 20 mg/ml. (Milteforan; Virbac)

Los excipientes usados incluyen hidroxipropilcelulosa, propilenglicol y  agua purificada.

Instrucciones de uso:

  •  Usar guantes protectores antes de manipular el producto.
  •  Verter la dosis recomendada en la comida del perro.
  •  Conservar a temperatura ambiente.

Una vez abierto, consumir el envase dentro del mes siguiente. Sin abrir tienen un periodo de validez de aproximadamente,  3 años.

Bibliografía:

BANETH, Gad; SHAW, S. E.: “Chemotherapy of canine Leishmaniasis.” 2002 Veterinary Parasitology 106: 315-324

BANETH, Gad Leishmaniasis, 2008 cap 73 “Enfermedades Infecciosas del perro y del gato “  GREENE, Craig 3ª ed, Ed Intermédica Vol II: 751-765

BANETH, Gad “Canine Leishmaniosis- a widespread zoonosis , 16-19 April, 2008  Proceedings of the Third Canine Vector Borne Diseases (CVBD) Symposium, Germany

ESTEVEZ, O; Nevot, C. Leishmaniosis  2006 Selecciones Veterinarias Vol 14, nª1

MOUNA, Pilar “Comodidad y eficacia en el tratamiento frente a la leishmaniosis canina” 2008, Actualidad profesional, pág. 20

VIRBAC Data on file European Registration Dossier

VIRBAC Ficha técnica

WOERLY, V.; MAYNARD, L.; SANQUER, A.; MÉDAILLE, C. “Clinical efficacy of a Miltefosine oral solution in the treatment of canine Leishmaniasis. 2006, 31st WASAVA Conference Prague Czech Republic, October, 2006.

***El trabajo fue originalmente publicado por REvista Veterinaria Argentina.

Vet.  Arg. – Vol XXVI – Nº 253 – Mayo 2009.

La republicación de los artículos de la Revista Veterinaria Argentina se hace por autorización expresa de Veterinaria Argentina.

*/http://www.veterinariargentina.com/revista/2009/05/miltefosina-una-nueva-alternativa-para-el-tratamiento-de-la-leishmaniasis-canina-perfil-farmacologico*/

 
remove_red_eye 967 forum 2 bar_chart Estadísticas share print
Compartir:
close
Ver todos los comentarios
 
   | 
Copyright © 1999-2020 Engormix - All Rights Reserved