Metabolismo e inmunidad de la vaca en transición

Este documento proporciona una visión general de los elementos clave del metabolismo y las respuestas inflamatoria e inmunológica de las vacas lecheras en el periparto.
La producción lechera está comprometida por el hecho de que entre el 30 y el 50% de las vacas lecheras se ven afectadas por algún tipo de enfermedad metabólica o infecciosa alrededor del momento del parto. En esencia, todo el ganado lechero experimenta un periodo de resistencia a la insulina (RI), ingesta reducida de alimento, balance energético negativo, lipólisis y pérdida de peso durante la lactación temprana; función inmunológica reducida durante 1 ó 2 semanas antes, y 2 ó 3 semanas después del parto; y contaminación bacteriana del útero durante 2 ó 3 semanas después del parto. Estos factores, así como los cambios drásticos en las concentraciones de progesterona, estrógeno y cortisol circulantes, contribuyen a una reducción sustancial de la función inmunológica, en especial de los neutrófilos, en este momento (Kehrli et al., 1989; Goff et al., 1997). La inmunidad innata de los neutrófilos es un medio primario de respuesta inmunológica en la ubre y el útero, y la migración de los neutrófilos y las actividades fagocítica y oxidativa están asociadas con el riesgo de retención placentaria (RP) (Kimura et al 2002), metritis, y endometritis (Hammon et al, 2006). Sin embargo, mientras que las enfermedades metabólicas son muy comunes, sólo una minoría de vacas experimenta estos problemas, incluso en los rebaños en los que las vacas tienen aparentemente experiencias nutricionales y de manejo similares.
El tejido adiposo es metabólicamente activo y segrega señales pro-inflamatorias [factor de necrosis tumoral (FNT) a e interleucina (IL)-6; (Tilg & Moschen 2005]. Muchos mediadores inflamatorios bloquean la señalización intracelular de la insulina (Hotamisligil 2006), contribuyendo sustancialmente a la RI. El estrés oxidativo también es conocido por contribuir en este proceso. Muchos de los mismos mediadores inflamatorios están implicados en las enfermedades uterinas. Los mRNA de la IL-1, la IL-6, y la IL-10 se expresan diferencialmente en las vacas que padecen endometritis (Herath et al 2009). Un estado pro-inflamatorio excesivo parece ser un elemento clave en las vacas con endometritis (Sheldon et al 2009), pero no está claro qué inicia o mantiene esto.

 

Los mecanismos del metabolismo y compartimentación de la energía y la grasa en las vacas lecheras han sido resumidos por Lucy (2008). Muchos de los cambios son para apoyar la disponibilidad de glucosa por parte de la glándula mamaria para la producción de la leche. En pocas palabras, la hormona del crecimiento (HC) aumenta antes del parto, causando una mayor gluconeogénesis en el hígado y un aumento en la lipólisis del tejido adiposo. Los niveles de insulina en sangre son bajos y el hígado, los músculos, y el tejido adiposo son resistentes a la insulina, reservando la glucosa para la ubre, donde la captación de glucosa es independiente de la insulina. Los niveles de glucosa en sangre son bajos a pesar de la mayor gluconeogénesis por el drenaje masivo de glucosa hacia la ubre. En términos simples, una producción más alta se asocia a concentraciones más altas de HC y más bajas de insulina en sangre. La hormona del crecimiento causa la segregación del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)-1 en el hígado. Una adaptación única del ganado lechero es que, alrededor de 2 días antes del parto, la expresión de los receptores de la HC en el hígado se reduce y se mantiene baja durante 2 semanas aproximadamente. Durante este tiempo, con bajo IGF-1 para retroalimentar negativamente la secreción de la  HC en el hipotálamo, los niveles de HC circulante son altos, favoreciendo la lipólisis y conduciendo a los característicos incrementos de NEFA (ácidos grasos no esterificados). Los NEFA pueden usarse como una fuente de combustible alternativa a la glucosa en los tejidos periféricos o incorporarse directamente en la grasa de la leche. Los niveles elevados de HC y NEFA contribuyen a la RI. La reducción temporal de los receptores de la HC junto con el incremento de la secreción de HC se conoce como desacoplamiento del eje somatotrópico. El mecanismo para la disminución de la expresión de los receptores de la HC no está claro, pero el aumento de la expresión de los receptores de la HC y el ?reaclopamiento? parecen implicar o depender de la insulina, aparentemente como indicador del balance energético. El balance energético negativo (BEN) puede darse alrededor de los 10 días en leche (DEL) (Butler 2000), aunque el BEN normalmente dura 6 semanas (Grummer 2008). Eventualmente, el suministro de glucosa excede la demanda; en ese momento, el incremento de la glucosa circulante desencadena el aumento de insulina, que aumenta la expresión de los receptores de la HC en el hígado; a su vez los niveles aumentados de IGF-1 retroalimentan negativamente la secreción de HC, finalizando los cambios homeorréticos para apoyar el pico de lactación.
La asociación de estos procesos con el retorno a la ovulación se ha estudiado mucho y hay revisiones publicadas (e.g. Butler, 2000; Lucy, 2008). La glucosa, los NEFA, la insulina y el IGF-1 proveen señales para influir en la secreción de la LH, que parece ser el factor determinante en la progresión de la primera ovulación postparto. Mucho menos se ha descrito sobre la involucración de estos mismos signos y procesos en el desarrollo de la metritis y la endometritis. Las vacas con cetosis durante la primera semana después del parto, y al parecer, más en aquéllas que también sufrieron metritis, tuvieron NEFA más altos empezando 2 días antes del parto, e IGF-1 e insulina más bajos 1 día después del parto, que continuaron durante la primera semana postparto (Kerestes et al., 2009). Las vacas con cetosis crónica, con o sin metritis, tuvieron una menor respuesta máxima de la insulina a la glucosa a los 7 DEL (es decir, indicio de una reducción de la secreción de insulina en el páncreas). Todas las vacas tuvieron una respuesta de reducción de glucosa a la inyección
de insulina a los 7 DEL, pero las vacas con cetosis crónica (con o sin metritis) tuvieron una bajada menor de glucosa como respuesta a la inyección de insulina, es decir, fueron más resistentes a la insulina (Kerestes et al., 2009).

Los mecanismos de deterioro de la defensa inmunológica en la glándula mamaria durante el periodo de transición ya se han descrito (Burvenich et al, 2007). Se sabe menos sobre los determinantes de la salud uterina o de cómo la resistencia a una enfermedad uterina puede mejorarse a través del manejo animal. La inmunidad uterina en las vacas lecheras ya se ha revisado (Sheldon et al., 2009; LeBlanc et al., 2011; LeBlanc 2012). Se sabe que las vacas con metritis severa comieron menos (de 2 a 6 kg de materia seca al día) que las vacas sanas durante las 2 ó 3 semanas precedentes a los signos clínicos de metritis (Huzzey et al., 2007). La bajada en el consumo de alimento se asocia con mayores concentraciones de ácidos grasos no esterificados circulantes, que pueden inhibir la función de los neutrófilos directa (Scalia et al., 2006; Ster et al., 2012) o indirectamente (Zerbe et al, 2000; Hammon et al., 2006). Debido tanto a las altas demandas metabólicas como a las invasiones por patógenos, el ganado también suele experimentar un estrés oxidativo sustancial durante la lactación temprana (Sordillo and Aitken, 2009), lo que también contribuye a generar un estado  pro-inflamatorio que puede hacer inefectiva la defensa inmunológica (Hotamisligil and Erbay, 2008).  

La retención placentaria es una enfermedad de la función inmunológica, con cambios en la función de los neutrófilos y los niveles de IL-8 dos semanas antes del parto (Kimura et al 2002). Las vacas con un mayor grado de balance energético negativo preparto y aquéllas con menos vitamina E circulante tenían un mayor riesgo de RP (LeBlanc et al 2004). El reclutamiento y la función de un flujo adecuado de neutrófilos en el útero también son importantes en los días posteriores al parto para la eliminación de bacterias y loquios y la prevención de la endometritis subsiguiente (Gilbert et al 2007). No obstante, hay evidencia de que un estado inflamatorio sustancialmente más alto, aparentemente excesivo, en la primera (Herath et al., 2009) o quizás segunda (Chapwanya et al., 2009) semana postparto está asociado con la endometritis.
Se observaron cambios medibles en la fagocitosis, el FNT a y la IL-6 preparto en las vacas con endometritis postparto (Kim et al., 2005), semanas antes de que la enfermedad se manifestara, coincidiendo con el inicio de la resistencia a la insulina y la lipólisis (por lo menos en las vacas con mayor riesgo de enfermedad). El peor balance energético negativo postparto se asocia con inflamaciones uterinas más severas o prolongadas y el deterioro de la capacidad reparadora de los tejidos (ambos medidos por la expresión génica; Wathes et al., 2009). Hammon et al (2006) demostraron que las vacas con metritis o endometritis citológica tuvieron peor capacidad destructiva de los neutrófilos que las vacas no afectadas, y estos cambios precedieron la enfermedad durante varias semanas. También reportaron las asociaciones entre la mayor concentración de NEFA, especialmente en la última semana antes del parto, y la menor actividad oxidativa de los neutrófilos, que ha sido replicado por otros (Ster et al., 2012). Además, Hammon y colaboradores informaron de una asociación entre el menor consumo de alimento durante las 3 semanas anteriores al parto y la menor capacidad destructiva de los neutrófilos desde la semana anterior hasta 2 semanas después del parto.
Los neutrófilos dependen principalmente de la captación de glucosa o de la glucólisis para la quimiotaxia, sin embargo se necesitan depósitos de glucógeno para la fagocitosis y para la oxidación explosiva, incluso en presencia de glucosa (Galvão et al., 2010). El nivel de glucógeno en los neutrófilos fue más bajo en el parto en las vacas que sufrieron metritis que en las vacas sanas, y más bajo en las semanas 1, 4 y 6 después del parto en las vacas con endometritis que en las vacas sanas (Galvao et al., 2010).

Hay una cantidad cada vez mayor de información en medicina humana, basada en estudios en roedores y en personas, sobre las interacciones entre el metabolismo (específicamente relacionado con la insulina y la grasa), la inflamación y la función inmunológica (por ejemplo, Osborn and Olefsky, 2012). La grasa se ha descrito como ?el regulador principal en el desarrollo de la resistencia a la insulina sistémica (Osborn and Olefsky, 2012). La grasa libera NEFA, pero también glicerol y citoquinas pro-inflamatorias (FNT, IL-6). Estos fenómenos se están investigando en las vacas lecheras, donde parecen ser fundamentales para la salud durante el periodo de transición (Bradford, 2011). Los tratamientos antiinflamatorios pueden representar un enfoque contracorriente para prevenir o controlar la RI (Bertoni et al, 2009).
El aumento de la acumulación intracelular o la menor oxidación de los NEFA lleva a la acumulación de metabolitos FA, que bloquean la acción de la insulina. Por tanto, la movilización de los NEFA y el hígado graso conducen a la resistencia a la insulina, sobre todo en el hígado (Kahn et al, 2006).
El número de leucocitos circulantes aumenta hasta su máximo en el, o justo después del, parto; y estos recuentos fueron similares entre las vacas con y sin hígado graso (> 40 mg grasa/g hígado en las primeras 2 semanas postparto) (Zerbe et al., 2000). Sin embargo, los marcadores superficiales de la función de los neutrófilos se redujeron después del parto en las vacas con hígado graso, mientras que normalmente se recuperan o aumentan por encima de los niveles preparto a los 10 DEL. La fagocitosis no cambió durante el periodo de transición (también confirmado por Ster et al 2012) y no se asoció al hígado graso. Había una tendencia o una diferencia significativa (especialmente entre el séptimo y el décimo DEL) hacia la reducción de la producción de especies de oxígeno activo y una disminución de la capacidad lítica de los neutrófilos sanguíneos en las vacas con hígado graso. Generalmente, los neutrófilos lavados del útero en la primera semana después del parto tuvieron una menor capacidad funcional en comparación con los neutrófilos circulantes en el mismo periodo (Zerbe et al, 2000). Se observaron tendencias similares en el caso de los PMN (polimorfonucleares) sanguíneos en el útero; es decir, una función aparentemente más baja en las vacas con hígado graso, sobre todo en los primeros 10 días después del parto.

La inflamación (fagocitosis y digestión intracelular) produce inherentemente especies de oxígeno activo (EOA) y genera una carga de estrés oxidativo, que incrementa la actividad pro-inflamatoria de estas células. Los LPS (lipopolisacáridos) interactúan con los TLR4 (Toll-Like Receptor 4) para dar como resultado un aumento en la producción de citoquinas pro-inflamatorias FNTα, IL-1, e IL-8, que forman parte de la respuesta a las bacterias gram-negativas. No obstante, al menos la respuesta del FNTα se intensifica cuando el estado antioxidante es más bajo o el estrés oxidativo, mayor; por ejemplo, en el periodo periparto (Sordillo et al., 2009). No está claro si esto resulta en una respuesta más efectiva o simplemente en la posibilidad de dañar el tejido circundante o tener consecuencias indeseables, como un incremento de la RI. La optimización del estado antioxidante (por ejemplo, con suplementos de selenio, vitamina E, retinol, o ácidos grasos polinsaturados) puede ayudar a mantener las respuestas inmunológicas efectivas y a prevenir la inflamación
excesiva o sus efectos secundarios.

 

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