Los antihelmínticos como alternativa química para el control de los nematodos gastrointestinales en rumiantes

Publicado el: 13/1/2020
Resumen

Luego de más de cinco décadas de haber sido desarrollado y comercializado el primer antihelmíntico para el control de los nematodos gastrointestinales en los sistemas de producción ganaderos y el posterior desarrollo de nuevas moléculas químicas desde la década de 1970, estos compuestos químicos siguen siendo la base sobre la que descansa el control de estos parásitos de rumiantes en el mundo. Y dado el enorme crecimiento que ha tenido el mercado de estos medicamentos, constituyen el sector más grande de la industria farmacéutica veterinaria.

La mayoría de estos compuestos de amplio espectro son altamente eficaces y selectivos en el control de los parásitos gastrointestinales en rumiantes; tienen buenos márgenes de seguridad, tolerancia y son de bajo costo.

Adicionalmente, son considerablemente activos contra las formas inmaduras y maduras de los parásitos, razones que han facilitado el mantenimiento de niveles aceptables de producción en los sistemas de producción ganaderos y, por tanto, el control de estos parásitos haya sido basado en el uso de medicamentos antiparasitarios.

Sin embargo, el control químico de los nematodos gastrointestinales de rumiantes está amenazado por el desarrollo y cada vez mayor extensión de la resistencia de estos parásitos a los antihelmínticos, especialmente en los ovinos, lo cual ha jalonado en la industria farmacéutica el desarrollo de nuevas moléculas antiparasitarias. Por tanto, los antihelmínticos deben ser usados y elegidos adecuadamente, con base en criterios técnicos, con el fin de obtener respuestas clínicas favorables y, de paso, minimizar la ineficacia y la selección para resistencia a estos fármacos. Se considera que la falta de integración de diferentes estrategias de manejo con la quimioterapia, el incorrecto uso de los antihelmínticos por el desconocimiento de sus propiedades farmacológicas y la falta de comprensión adecuada de las relaciones entre las características farmacológicas de estos medicamentos y factores relacionados con el hospedero, son los causantes de modificaciones de las propiedades farmacocinéticas de los antihelmínticos y, probablemente, conducen a ineficacia y desarrollo de resistencia antihelmíntica. Por lo anterior, el conocimiento de las propiedades farmacológicas de los antiparasitarios constituye tema clave para el control exitoso de los parásitos del ganado.

De acuerdo con el mecanismo de acción de los antihelmínticos éstos se han clasificado en tres grupos de amplio espectro: los benzimidazoles y probenzimidazoles; el imidiazotiazol (levamisol) y tetrahidropirimidinas (pirantel, morantel) y las lactonas macrocíclicas (avermectina, moxidectin y milbemicina). Tres nuevos antihelmínticos se han desarrollado recientemente: emodepsida, monepantel y derquantel, de los cuales se conocen ya reportes de resistencia de Teladorsagia circumcincta y Trichostrongylus colubriformis al monepantel, en Nueva Zelanda (Scott et al., 2013). Se impone entonces la necesidad de hacer un uso adecuado de los antihelmínticos disponibles comercialmente, con el objeto de prolongar la vida útil de éstos.

Esta sección describe el mecanismo de acción de estos grupos antihelmínticos, así como los mecanismos de resistencia desarrollados por los nematodos gastrointestinales a estos compuestos químicos y algunas estrategias dirigidas a mejorar la eficacia de los mismos, teniendo siempre en cuenta hacer un uso prudente de los antihelmínticos existentes.

 

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIHELMÍNTICOS

Los antihelmínticos deben ser selectiva-mente tóxicos para los parásitos, mas no para los hospederos, lo que puede lograrse por dos vías: inhibición de los procesos metabólicos vitales para los parásitos, pero no para los hospederos; exposición a altas concentraciones de los antihelmínticos en los parásitos y no en las células del hospedero. El efecto de un fármaco sobre el organismo es el resultado de modificaciones que ocurren en éste para que pueda atravesar distintas barreras en los parásitos y sea asimilado en el sitio de acción específico, procesos de los cuales se encarga la farmacocinética. Las etapas mediante las cuales un medicamento sufre estas modificaciones son: liberación, absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y eliminación del medicamento (figura 19 y tabla 11). El resultado de las acciones anteriores es la interferencia que se produce en la integridad de las células de los parásitos, en la coordinación neuromuscular o en los mecanismos protectores o de evasión contra la respuesta inmunitaria del hospedero; fenómenos que conducen a inanición, parálisis y muerte del parásito.

 

 

 

En cuanto a la integridad celular, varios antihelmínticos producen fallas o daños en la integridad de la estructura de las células o en el metabolismo, así: a) inhibidores de la polimerización de la tubulina, como los benzimidazoles o probenzimidazoles; b) desacopladores de la fosforilación oxidativa, como las salicilanilidas o los sustitutos de los fenoles; c) inhibidores de enzimas en la ruta glicolítica, como el clorsulon.

Los benzimidazoles inhiben la polimerización de la tubulina, y se cree que la despolimerización de los microtúbulos ocasiona inhibición del transporte celular y el metabolismo energético, ambos con un papel esencial en los efectos letales sobre los parásitos al disminuirles progresivamente las reservas energéticas e inhibirles la excreción de los productos de desecho y los factores protectores de las células (Jackson, 1993). Estos efectos ponen de manifiesto la relación que tiene la prolongación del tiempo de contacto entre el parásito y el compuesto con la eficacia del antihelmíntico. Se menciona la resistencia lateral que existe en el grupo de los benzimidazoles, justamente por actuar todos en el mismo receptor, la β-tubulina: cuando esta proteína es alterada en los parásitos resistentes, ninguno de los miembros de este grupo puede unirse al receptor con alta afinidad.

Es amplia la gama de antihelmínticos existentes y se han clasificado en los grupos que se muestran en la tabla 12.

 

 

De acuerdo con el mecanismo de acción los antihelmínticos se han clasificado en los grupos que se muestran en la tabla 13.

 

 

Imidazotiazoles y tetrahidropirimidinas

De los imidazotiazoles, el tetramisol fue el compuesto que se sintetizó, por primera vez, como una mezcla racémica de dos isómeros ópticos: tetramisol S (-) y R (+). No obstante, la actividad antihelmíntica de la mezcla reside sólo en el levo-isómero. De los dos compuestos del grupo, el levamisol (levo-isómero del tetramisol) es el más usado, por su amplia disponibilidad comercial y, además, por ser más potente que el tetramisol y tener un margen mayor de seguridad.

Es efectivo contra los estados maduros de los parásitos gastrointestinales de rumiantes y las formas larvarias y maduras de los parásitos pulmonares, pero es poco eficaz contra larvashipobióticas y carece además de acción ovicida. No es efectivo contra céstodos, tremátodos o parásitos externos; ni se usa en equinos, por su limitada eficacia y su estrecho margen de seguridad.

El levamisol se absorbe a través de la cutícula; es un agonista colinérgico que afecta la neurotransmisión, causando un efecto espástico paralizante sobre los nematodos. En concentraciones altas en el nematodo afecta su metabolismo energético. Por actuar como un agonista colinérgico en mamíferos, su índice terapéutico es más estrecho que el de otros antihelmínticos de amplio espectro, por lo que su uso al tratar animales debe ser cuidadoso (Lanusse y Prichard, 1993).

El empleo de técnicas electrofisiológicas encaminadas a ampliar el conocimiento sobre el mecanismo de acción de estos medicamentos ha demostrado que las superficies de las células somáticas de los nematodos poseen receptores acetilcolino nicotínicos (nAchR). Éstos, en ausencia de agentes de afinidad, permanecen cerrados, pero se abren en presencia de sustancias de afinidad específica, como los antihelmínticos nicotínicos; cuando la molécula antihelmíntica se une a los receptores, se produce una despolarización, desencadenando parálisis espástica de los músculos de los nematodos, que da como resultado la expulsión de los parásitos (Köler, 2001; McKellar y Jackson, 2004).

La población de receptores colinérgicos nicotínicos es heterogénea y se han descrito cuatro subtipos: G35 y G45, que son activados por el levamisol, y G25 y G55, en el nematodo del cerdo Oesophagostomum dentatum. El receptor nicotínico es una estructura (pentámero) constituida de subunidades homólogas α y β, cuya disposición determina la formación de un poro central (canal iónico) permeable a cationes de Na y K. La unión de levamisol con los receptores nicotínicos abre los canales iónicos, ocasionando un aumento en la conductancia del Na, con la consecuente despolarización de las membranas celulares, que da como resultado la contracción muscular y la parálisis espástica del parásito, siendo expulsado vivo (Jackson y Coop, 2000; Martin y Robertson, 2000; McKellar y Jackson, 2004).

En bovinos, la absorción del levamisol es rápida cuando se administra subcutáneamente, alcanza niveles sanguíneos máximos en una hora y decrece luego hasta las seis horas postratamiento. Se distribuye ampliamente en el hígado, pero se pueden encontrar concentraciones altas en grasa, músculos, riñones, sangre y orina. Después de 24 horas de aplicación, el levamisol es depurado completamente, y es eliminado a través de la orina, la leche y las heces.

La resistencia al levamisol se debe a una reducción en el número o en la sensibilidad de los receptores colinérgicos del parásito. Se ha demostrado que las especies de nematodos resistentes requieren concentraciones cinco o seis veces mayores que las recomendadas para lograr el efecto nematicida.

El morantel y el pirantel pertenecen al grupo de las tetrahidropirimidinas. El primer compuesto que se usó como antiparasitario fue el pirantel; luego, el morantel y el oxantel. Estos fármacos actúan sobre formas adultas de los nematodos gastrointestinales mediante acción colinérgica, similar a la de los imidazotiazoles. Existen como sales tartrato o pamoato; las sales del morantel exhiben mayor actividad antihelmíntica que los compuestos del pirantel, por lo que se requieren dosis más bajas para lograr su efecto; dada su alta solubilidad, es un medicamento ideal para la liberación lenta en el medio acuoso del rumen, y se formula como sal tartrato.

Benzimidazoles

La era de los benzimidazoles se inició en los años de 1960 con la introducción en el mercado veterinario del tiabendazol, dándose paso al uso de los antihelmínticos de amplio espectro y mínima toxicidad. El desarrollo de esta familia de antihelmínticos fue sostenido en el tiempo, pasándose en pocos años del desarrollo de los primeros benzimidazoles, como el tiabendazol y el parbendazol, de espectro reducido, al desarrollo de otras sustancias de mayor espectro y potencia, que actúan contra nematodos gastrointestinales, pulmonares, céstodos y tremátodos, para alcanzar así durante muchos años una enorme importancia terapéutica.

Los benzimidazoles se han clasificado farmacológicamente en cuatro grupos (tabla 14). Son sustancias cristalinas estables, con un punto de fusión alto y que se caracterizan por su poca solubilidad en agua, lo que afecta su eficacia, de manera particular en rumiantes, en los que pequeñas cantidades de benzimidazoles son absorbidas en el tracto gastrointestinal. Estas características de absorción y biotransformación constituyen factores de gran importancia, ya que pueden afectar la eficacia de los benzimidazoles. Son también insolubles en éter y benceno, pero bastante solubles en alcohol y disolventes no polares.

Para superar estas limitaciones e inconvenientes, se desarrollaron los profármacos febantel, tiofanato y netobimin, constituyendo los avances más significativos en la búsqueda de moléculas alternativas de benzimidazoles (BZD). Así, el netobimin, el febantel y el tiofanato, que son profármacos inactivos, actúan luego de su conversión enzimática en etil-BZD o metilcarbamatos activos. El tiofanato, para producir sus efectos, tiene que biotransformarse en el animal hospedero en un derivado etil-BZD conocido como lobendazol. El febantel y el netobimin se metabolizan, respectivamente, a fenbendazol en el hígado y a albendazol en el rumen, por acción de la flora gastrointestinal de los animales tratados (Craig, 1993).

 

 

Los benzimidazoles tienen como estructura química el 1,2-diamino benceno. Las diferencias en cuanto a farmacocinética y espectro de actividad entre estos compuestos químicos se ha logrado mediante modificaciones en el C5 del anillo bencénico. Los probenzimidazoles, como el febantel, el tiofanato y el netobimin, son promedicamentos inactivos que, por acción enzimática, se convierten en benzimidazoles etil o etil carbamatos una vez que son absorbidos por el hospedero (Lanusse y Prichard, 1993).

Los benzimidazoles son los antihelmínticos más usados para el control de los parásitos gastrointestinales. Los primeros estudios sobre las acciones de estos compuestos mostraron alteraciones ultraestructurales en las células de los nematodos y del tegumento de los céstodos, en particular, ocasionado redistribuciones en las vesículas citoplasmáticas y otros organelos.

Como estos cambios coincidían con la desaparición de microtúbulos citoplasmáticos, se creyó que los benzimidazoles actuaban inhibiendo el transporte de vesículas secretoras mediadas por los microtúbulos en los tejidos de absorción con liberación de enzimas digestivas, responsables de los daños titulares que se observaban. Estas suposiciones fueron posteriormente confirmadas, al observarse que el efecto letal del fenbendazol en Haemonchus contortus estaba asociado a la inhibición del transporte de vesículas secretoras intestinales, seguido de la dispersión de vesículas citoplasmáticas en el intestino.

Hoy es claro que la base bioquímica de la acción de los benzimidazoles es su habilidad para unirse a una serie de subunidades de proteína, denominada tubulina, ocasionando alteraciones en la estructura y función de los microtúbulos (Jackson, 1993; McKellar y Jackson, 2004; Sargison, 2012). Los microtúbulos son estructuras intracelulares muy dinámicas, con las siguientes funciones vitales en las células: movimiento de los cromosomas durante la división celular, absorción de nutrientes, motilidad y soporte estructural de la célula, movimiento de partículas intracelulares, transporte de nutrientes, excreción de desechos metabólicos y comunicación intercelular. Estructuralmente, los microtúbulos están formados por dos subunidades de tubulina, α y β.

El agente antimicótico colchicina se une a la tubulina antes de la polimerización, y la inhibición para la formación de microtúbulos radica en la unión-adición de colchicina a la tubulina al final de la formación del microtúbulo, perdiendo esta subunidad la habilidad de aceptar otras moléculas de tubulina para el posterior crecimiento del microtúbulo. Resultados obtenidos con espectroscopia fluorescente indican que el sitio de unión de la colchicina es el monómero β-tubulina, mientras que otros análisis espectroscópicos revelan que la inhibición de la polimerización se debe a un desdoblamiento local, inducido por el medicamento, de una pequeña región en el monómero β-tubulina. Un mecanismo similar es el responsable de la inhibición de la polimerización de la tubulina, debido a que el sitio de unión de los benzimidazoles está localizado en la β-tubulina.

Estas estructuras están en un estado de dinámica continua, en la que la construcción y la destrucción de estas subunidades solubles están balanceadas. Entonces, la interacción antihelmíntico-tubulina da como resultado un cambio de este estado continuo, con pérdida neta de microtúbulos y acumulación de tubulina libre. Como los microtúbulos juegan un papel crucial en muchos procesos celulares, la destrucción inducida por el medicamento puede conducir a la muerte del parásito. Si bien la alta toxicidad de los antihelmínticos benzimidazoles no está del todo clara, parece que se debe a la interacción fuerte e irreversible del medicamento con los parásitos, lo que no ocurre en las tubulinas de mamíferos.

Cuando los compuestos benzimidazoles se fijan al monómero de la subunidad β de la tubulina de nematodos y cestodos, se modifica el patrón de polimerización necesaria para la formación de los microtúbulos, es decir, se impide la unión de las subunidades de proteína α y β de la tubulina, ocasionando una alteración del equilibrio microtúbulo/tubulina y, por lo tanto, desencadenando su despolimerización, con lo cual se altera la función y la estructura de estos órganos de las células intestinales de los nematodos.

Luego de la administración de un benzimidazol, este compuesto llega al sitio donde el parásito objeto de control se localice, en concentraciones que dependen del tejido donde el parásito esté ubicado. Allí, el medicamento debe penetrar al interior del parásito y reconocer los receptores para ejercer su efecto nematicida, cuya magnitud dependerá de: la afinidad del benzimidazol por el receptor, la actividad del fármaco y el número de receptores. Al respecto, se ha demostrado que los parásitos resistentes a los benzimidazoles poseen un número mayor de una isoforma de la β-tubulina, con menor afinidad por estas moléculas. Así mismo, se ha observado que la llegada de los benzimidazoles y sus metabolitos activos al interior de los parásitos depende de factores como: el tipo de parásito, la ubicación y el hábito del mismo y las características de las moléculas empleadas.

Un factor importante relacionado con la eficacia de estos compuestos es que la unión del benzimidazol con los receptores no produce efectos inmediatos, sino que éstos aparecen luego de cierto tiempo de exposición; por esto, cuando su administración es mantenida, el grado de eficacia se incrementa.

La eficacia de los benzimidazoles en los rumiantes se incrementa cuando éstos son administrados directamente en el rumen, el cual actúa como reservorio del medicamento, permite concentraciones sostenidas del mismo y disminuye el paso de la fracción no absorbida por el tracto gastrointestinal. Por el contrario, la eficacia de los benzimidazoles disminuye cuando se deposita directamente en el abomaso, a través del surco esofágico, ya que se acorta el tiempo de duración del medicamento y se incrementa la excreción en las heces.

Salicilanilidas

En el grupo de las salicilanilidas se encuentra el closantel, el único compuesto de amplio espectro. Es un ácido débil de alto peso molecular, lipofílico y, por tener bastante afinidad por las proteínas plasmáticas, es un compuesto con biodisponibilidad media. La eliminación del closantel es prolongada porque tarda hasta 15 días en depurarse y eliminarse, especialmente en ovinos. La biodisponibilidad de este medicamento depende de la vía de administración: si se hace por vía oral, la absorción es baja, y lo contrario ocurre cuando se suministra parenteralmente. Actúa contra Haemonchus contortus, Fasciola hepatica, Oestrus ovis y algunos artrópodos; su eficacia contra H. contortus se debe a su afinidad por las proteínas plasmáticas, superior a 99%. La principal vía metabólica del closantel es una monodeiodinación reductiva hepática que forma dos isómeros monoiodoclosantel, únicos metabolitos recuperados en las heces de los animales tratados (Lanusse y Prichard, 1993).

Lactonas macrocíclicas

Al inicio del año 1980 salió al mercado una nueva clase de antihelmínticos de amplio espectro: las lactonas macrocíclicas (LM), las cuales, por ser efectivas contra cepas de parásitos resistentes a los antihelmínticos de los otros grupos, por su fuerte actividad de amplio espectro, su perfil de seguridad y la facilidad de administración, se han convertido en la base de la quimioterapia antiparasitaria, razón por la cual han dominado el mercado de la terapia antihelmíntica desde entonces. Sin embargo, a los tres años de su aparición en el mercado, se conocieron los primeros reportes de resistencia parasitaria a estos compuestos químicos, problema que se ha venido extendiendo en el mundo. Por lo anterior y por la inexistencia de nuevos antihelmínticos para el control de los nematodos gastrointestinales en rumiantes, se impone la necesidad de mejorar la quimioterapia basada en el uso de las LM existentes.

Las avermectinas y las milbemicinas son fármacos estrechamente relacionados, que pertenecen al grupo de las lactonas macrocíclicas. Son medicamentos de amplio espectro y elevada potencia que se usan para el control de parásitos internos y externos (nematodos y artrópodos), razón por la cual se les denomina endectocidas. Las avermectinas y en menor medida las milbemicinas revolucionaron en las últimas tres décadas el control de los parásitos en los animales. Las avermectinas son moléculas naturales y semisintéticas derivadas de los micelios del Streptomyces avermectilis, cuya fermentación produce cuatro pares homólogos de compuestos relacionados: avermectina A1, A2, B1 y B2, que contienen proporciones diversas de estos pares homólogos; así, la abamectina (avermectina B1) contiene 80% de avermectina B1a y 20% de avermectina B1b.

Las membranas de las células musculares somáticas, faríngeas, uterinas y sus neuronas asociadas de nematodos y artrópodos contienen canales iónicos selectivos al cloro. Estos canales están constituidos por cinco subunidades proteicas, de las cuales, tres subunidades α, β y δ forman combinaciones entre sí para formar un pentámero, siendo el glutamato (Glu) el ligando natural en los canales iónicos, que vienen a ser los receptores conocidos como GluCl. Las avermectinas y las milbemicinas actúan como agonistas de elevada afinidad sobre la subunidad α de estos canales, de tal manera que, cuando los nematodos y artrópodos son expuestos a la acción de estos compuestos químicos, la motilidad, la fecundación y la capacidad de alimentación de estos parásitos se afecta.

Estos compuestos químicos comparten el mismo mecanismo de acción, no obstante las variaciones en las propiedades terapéuticas de estas moléculas, como resultado de la forma farmacéutica y de las bondades propias de cada molécula. Si bien es probable que estos compuestos tengan más de un modo de acción, el mecanismo central es el de modular la actividad en los canales del ion cloro en las células nerviosas de los nematodos y en las células nerviosas y musculares de los artrópodos. Lo normal es que el glutamato se enlace en el receptor pos sináptico, provocando una apertura de los canales de cloro (Cl-) (Lanusse y Prichard, 1993; McKellar y Jackson, 2004).

Cuando estos fármacos se unen de manera selectiva e irreversible a los receptores, bloquean el glutamato y hacen que permanezcan abiertos los canales de cloro por acción del glutamato. Como resultado los iones de cloro siguen fluyendo al interior de la célula nerviosa, lo que origina una hiperpolarización de la membrana de la célula muscular y/o neuronal, que trae como consecuencia el bloqueo de la neurotransmisión, produciendo una parálisis flácida del parásito y la inhibición de la ingestión de alimento por el bloqueo de la bomba faríngea. Esto le impide mantenerse en el sitio natural donde se localiza y, entonces, el parásito es eliminado.

En mamíferos, las avermectinas han mostrado tener actividad con el complejo receptor GABA1/canal cloro, estimulando la liberación presináptica de GABA y potenciando su unión a su receptor, lo que produce una prolongada hiperpolarización de las neuronas. Las avermectinas también han mostrado actividad sobre el complejo receptor glicina/canal cloro. Estos complejos están restringidos al sistema nervioso central (SNC) en los mamíferos, por lo que, dadas las bajas concentraciones de avermectinas que se alcanzan en el SNC, hacen que estas moléculas sean extremadamente seguras en mamíferos (Lanusse y Prichard, 1993; Yates et al., 2003; James et al., 2009; Sargison, 2012).

La tabla 15 muestra los sitios blanco más comunes de los antihelmínticos que se usan.

 

 

Así mismo, se ha demostrado el papel que tienen los receptores GluCl en el desarrollo de la resistencia. La figura 20 presenta el esquema del modo de acción de los endectocidas.

 

 

IMPORTANCIA DE LA PROLONGACIÓN DE LA VIDA ÚTIL DE LOS ANTIHELMÍNTICOS

El desarrollo de numerosas investigaciones encaminadas a dilucidar los diferentes factores involucrados en el desarrollo de la resistencia antihelmíntica ha demostrado que el uso incorrecto e indiscriminado de estos compuestos, junto con el desconocimiento de las propiedades farmacológicas de los mismos, es una de las principales causas para el surgimiento de este problema, el cual, si bien es cierto, se proponen integrar diferentes estrategias químicas y no químicas para su control, no es menos importante tener en cuenta la necesidad que hay de desarrollar y aplicar estrategias que tengan como objetivo prolongar la eficacia antihelmíntica, es decir, prolongar la vida útil de éstos para evitar su agotamiento, máxime si se tiene en cuenta el lento, costoso y escaso desarrollo de nuevas moléculas químicas antiparasitarias.

Para ello se recomiendan acciones tendientes a: 1) desarrollar investigaciones farmacológicas cuyos resultados contribuyan a que se logre prolongar el tiempo de exposición de los parásitos a los medicamento en sus sitios de localización en el animal, en atención a que la concentración del medicamento en el parásito es una determinante en la eficacia de los antihelmínticos, b) uso combinado de antihelmínticos como estrategias para retardar el desarrollo de la resistencia antihelmíntica y c) uso prudente y óptimo de los antihelmínticos.

En relación con el incremento del tiempo de exposición, y particularmente en el caso de las LM, se sabe que la absorción, distribución y eliminación de estos medicamentos en el animal y el parásito están bajo el control de una proteína transportadora de membrana celular conocida como glicoproteína P (gp-P), es decir, la eficacia de las LM está muy relacionada con la actividad de esta proteína de transporte, pues por su localización en las principales barreras epiteliales, ellas protegen al organismo contra estos químicos (Lespine et al., 2008; Lifschitz et al., 2010). La tabla 16 presenta los transportadores ABC (del inglés TP-binding cassette transporters, ABC transporters) a los cuales pertenecen las glicoproteínas P asociadas a los mecanismos de resistencia.

Gracias a la actividad de estas proteínas, especialmente de la gp-P, los medicamentos son expulsados fuera de la célula. Este tipo de quimiorresistencia celular se conoce como proteína asociada a resistencia a múltiples drogas (multidrug resistance associated protein, MRP) o resistencia a múltiples drogas (multidrug resistance, MDR). Las proteínas de resistencia a múltiples medicamentos disminuyen la acumulación intracelular de las LM y alteran la distribución intracelular del fármaco, pues actúan como bombas de expulsión.

 

 

Se postula que esta proteína transportadora actúa como un aspirador hidrofóbico, mediante el cual el medicamento es bombeado hacia afuera tan pronto es detectado en la membrana, o también disminuyendo la entrada del fármaco a la célula, mecanismos que influyen en la absorción, distribución y eliminación de las lactonas macrocíclicas en el cuerpo del animal, en virtud de lo cual se afectan la biodisponibilidad y eficacia de estos fármacos.

En la figura 21 de Lespine et al. (2008) se muestra que la eficacia antihelmíntica de las lactonas macrocíclicas depende no sólo de la dosis administrada al hospedero sino también de la concentración final del medicamento en el parásito. La habilidad del medicamento para alcanzar concentraciones sostenidas en los tejidos del hospedero, donde viven los parásitos, está estrechamente relacionada con su comportamiento farmacocinético. Las gp-P están involucradas en tres etapas: absorción, distribución y eliminación, como se muestra en la figura: localizadas en el lado apical de los enterocitos, limitan la absorción intestinal de la ivermectina (1) y favorecen su eliminación a través de la secreción intestinal (2); localizadas en la barrera hematoencefálica, restringen la acumulación de las lactonas macrocíclicas en el sistema nervioso central (SNC) y protegen la neurotoxicidad (3); localizadas en el sitio de expulsión inducen a incrementar la salida, mecanismo que ha sido propuesto como la base para el desarrollo de la resistencia en el parásito (4).

 

 

Las gp-P son responsable de la eliminación de las LM de la excreción biliar vía fecal intestinal. La afinidad de los fármacos del grupo de las LM por las proteínas resistentes a múltiples drogas es diferente, lo que puede sugerir diferencias farmacocinéticas entre ellos. Por ejemplo, en bovinos se han evidenciado diferencias farmacocinéticas entre la eprimectina, ivermectina y moxidectina, lo cual podría atribuirse a las diferencias en la afinidad de las LM por las gp-P.

Éstas y otras proteínas transportadoras asociadas a la resistencia a múltiples medicamentos (multidrug resistance, MDR) son las que se describen como MRP1, MRP2 y MRP3 (Lespine et al., 2008), aunque se han descubierto otros mecanismos de resistencia celular como las alteraciones enzimáticas (tabla 17) (alteraciones de las topoisomerasas o mecanismo de detoxificantes conjugados a glutatión (GSH) (James et al., 2009).

 

 

Debido a que las gp-P se han identificado también en los parásitos helmintos, se cree que estas proteínas de transporte pueden cumplir el mismo rol en los nematodos; por ejemplo, una cepa resistente de Haemonchus contortus a la ivermectina mostró más niveles de expresión de gp-P que una cepa del mismo parásito no resistente. Aún este tema no está claramente dilucidado. Debido entonces a que la salida de las LM es mediada por gp-P, se propone como uno de los mecanismos de resistencia de diferentes helmintos a las LM (Lespine et al., 2008.

Con el fin de superar los bajos niveles de eficacia que se presentan con las LM, se impone el desarrollo de estrategias que permitan incrementar las concentraciones de estos fármacos en el animal y en el parásito. Esto ha abierto un nuevo campo de investigación que es cada día mayor, con el fin de identificar agentes inhibidores de las MDR o de su actividad.

En esta dirección investigaciones recientes han logrado identificar algunos agentes que interfieren con la actividad de la gp-P (agentes moduladores), tales como el verapamil, quercetin, derivados del imidazol y la loperamida, los cuales cuando han sido coadministrados con la ivermectina y la moxidectina se han observado incrementos en la biodisponibilidad de estos fármacos. Resultados similares se han observado cuando se ha administrado ketoconazol en perros e itraconazol en ovejas en combinación con la ivermectina (Lespine et al., 2008 (tabla 18).

Otros mecanismos se están explorando para incrementar las concentraciones de las LM, tales como el uso de inhibidores de MDR en los parásitos diana; esto se evidencia cuando las células se exponen a estos inhibidores de gp-P lo cual conduce al incremento de especies reactivas de oxígeno (radicales libres) debido a la necesidad de sintetizar altas cantidades de ATP, que conduciría a la muerte celular por apoptosis. Más investigación se requerirá hasta poder identificar inhibidores selectivos de las células del parásito que no afecten las células del animal.

 

 

De otro lado, se han desarrollado experimentos en campo en los cuales se ha observado una mayor eficacia de las LM en bovinos y ovinos luego de la administración oral de estos fármacos, lo cual podría estar explicado por el incremento en el tiempo de exposición de los nematodos abomasales que se obtiene mediante esta vía de administración, comparada con la administración parenteral. Se han obtenido otras evidencias que soportan los resultados anteriores, en el escenario de determinar in vivo las concentraciones de las LM (Lloberas et al., 2012). Por ejemplo, mayores niveles de eficacia de estos antiparasitarios se han observado en ovejas después de tratamientos orales contra cepas de nematodos resistentes a la ivermectina, que cuando se compararon con los resultados luego de tratamientos vía subcutánea (Lanusse et al., 2013). Estos hallazgos corroboran la importancia de tener en cuenta las vías de administración de antihelmínticos como las LM, pues en virtud de que la difusión de las moléculas antihelmínticas en los nematodos gastrointestinales ocurre por vía transcuticular, se incrementa la eficacia antihelmíntica de las LM (tabla 19).

En relación con el uso combinado de fármacos con diferentes mecanismos de acción para retardar el desarrollo de la resistencia, es cada vez mayor el consenso existentes entre los parasitólogos para usar este tipo de estrategias, lo cual se fundamenta en el hecho de considerar que los parásitos individuales tiene un bajo grado de resistencia a las formulaciones múltiples combinadas que tienen mecanismos de acción diferentes. Caso contrario ocurre cuando se emplea un solo antihelmíntico (Bartram et al., 2012; Gearay et al., 2012).

 

 

EL DESARROLLO DE NUEVOS ANTIHELMÍNTICOS

Se ha estimado que el descubrimiento de una nueva molécula antiparasitaria requiere inversiones cercanas a 20 millones de dólares y 20 años de investigación para entrar al mercado veterinario. De otro lado, existen enormes diferencias entre las ganancias de la industria farmacéutica veterinaria y de la humana, siendo exageradamente mayores éstas y, además, ostensiblemente menor el mercado veterinario, comparado con el humano.

Las razones anteriores ponen en evidencia las dificultades que tiene que enfrentar la industria farmacéutica veterinaria para producir nuevos antiparasitarios y la necesidad que hay de preservar esta herramienta fundamental y, probablemente, irremplazable para el control de los parásitos de rumiantes.

Si bien hubo un progreso continuo en los nuevos modos de acción de los antihelmínticos durante varias décadas, lo que compensaba el desarrollo paralelo de la resistencia, es importante tener en cuenta que, desde los inicios de 1980, época en que salió al mercado la ivermectina, son escasos los nuevos antihelmínticos que se han desarrollado con nuevos mecanismos de acción para hacerle frente al problema de la resistencia antihelmíntica.

Es probable que estas dudas lleven a focalizar los esfuerzos de investigación en la búsqueda de nuevas y mejores formas de uso de los compuestos antihelmínticos que las actuales, dirigidas hacia un manejo más sostenible, que permita preservar su eficacia tanto como sea posible en las muchas especies de nematodos gastrointestinales.

Actualmente, la actividad científica ha conducido a descubrir unos pocos prometedores candidatos: los ciclooctadepsipéptidos y la paraherquamida, que parece que serán realidad en los años venideros (Lanusse et al., 2013). Sin embargo, no existen razones para creer que los próximos medicamentos no corran la misma suerte que sus predecesores: la pérdida de su eficacia por el desarrollo de la resistencia, lo cual refuerza los requerimientos de estrategias adicionales para que se evite o se posponga su surgimiento en las poblaciones de nematodos gastrointestinales.

Tres nuevos antihelmínticos se han desarrollado recientemente: emodepsida, monepantel y derquantel.

La emodepsida pertenece a los ciclooctadepsipéptidos, es un compuesto semisintético derivado de la fermentación del hongo Mycelia sterilia, y fue patentado en el año. El monepantel es un compuesto sintético que pertenece a los derivados del amino acetonitril (AAD) y su principal característica, descrita por primera vez en el 2008, es el enanitiómero específico. Por su parte, el derquantel (2-deoxi-paraherquamida) pertenece a la clase +, y es un compuesto semisintético derivado de la paraherquamida, que es un producto de fermentación del Penicilium simplicissimum mediante reducción química. Estos tres nuevos antihelmínticos tienen en común sus efectos en la transmisión neuromuscular de los parásitos, debido a que tienen un mecanismo de acción diferente a los antihelmínticos clásicos, lo cual los hace importantes para el control de la resistencia a los antihelmínticos (Epe y Kaminsky, 2013).

La emodepsida bloquea las sinapsis neuromusculares de la musculatura corporal del gusano acoplándose a receptores presinápticos del tipo de las latrofilinas. Se trata de un mecanismo de acción nuevo, y este compuesto no tiene resistencia cruzada con otros antihelmínticos. Por su parte, el monepantel actúa como un modulador alostérico de los receptores específicos de la acetilcolina en los nematodos; cuando el monepantel se une a los receptores éstos son forzados a abrirse y no pueden cerrarse, dando como resultado una salida constante e incontrolada de iones y finalmente una despolarización de las células musculares que conducen a la parálisis del nematodo. De otro lado, el derquantel actúa bloqueando la acción de la acetilcolina, con lo cual se produce parálisis faríngea y expulsión del nematodo (Epe y Kaminsky, 2013).

 

ASPECTOS A TENER EN CUENTA AL USAR ANTIHELMÍNTICOS

El efecto antiparasitario de estos compuestos es muchas veces limitado por la eficacia intrínseca de los compuestos, sus propiedades farmacocinéticas, las características de los animales y de los parásitos y por la presencia de resistencia en los parásitos a estos principios activos. Los siguientes factores, relacionados con el hospedero y el parásito, deben tenerse en cuenta al emplear antihelmínticos:

  • Especie y raza: son dos factores importantes a tener en cuenta en el momento de seleccionar un antiparasitario, pues en algunas razas de animales, particularmente en caninos, están contraindicados algunos medicamentos. Lo mismo ocurre con las especies, ya que algunas requieren ajustes apropiados de las dosis de los medicamentos.
  • Edad de los animales: este factor se relaciona más con la madurez del sistema enzimático de los animales.
  • Carga parasitaria del hospedero: se debe tener cuidado especial cuando los animales tengan cargas parasitarias altas y estén debilitados, ya que la muerte simultánea de altas cantidades de endoparásitos puede conllevar consecuencias desagradables en el animal, como obstrucciones en la luz intestinal o en los vasos sanguíneos.
  • Peso: es un factor de importancia porque constituye la base para la dosificación adecuada de los fármacos, evitándose así las subdosificaciones que pueden contribuir a la selección de resistencia o sobredosificaciones que pueden conducir a toxicidad.
  • Estado fisiopatológico del animal: debe tenerse en cuenta y se debe evitar, por ejemplo, el uso de medicamentos que pueden traer posibles consecuencias indeseables en la descendencia, como es el caso de los posibles efectos teratogénicos de algunos medicamentos.
  • Parásito: sitio de localización en el cuerpo del hospedero, estado de hipobiosis y si ha desarrollado resistencia.

 

CARACTERÍSTICAS DESEABLES DE LOS ANTIHELMÍNTICOS

Un antihelmíntico deseable debe poseer las siguientes características:

  • Eficiencia: el espectro de actividad debe ser amplio y que elimine un porcentaje alto de parásitos, atacando todas las fases de su ciclo vital. Generalmente se considera como eficiencia recomendada aquella que elimina 95% de los parásitos, y eficiencia baja cuando el porcentaje de eliminación de parásitos es inferior a 75%.
  • Ausencia de efectos colaterales: la poca selectividad de algunos antiparasitarios hace que actúen sobre células del hospedero.
  • Baja o nula toxicidad para el hospedero y el medio ambiente.
  • Ausencia de residuos en los productos de origen animal.
  • Varias vías de administración.
  • Fácil administración.
  • Índice terapéutico alto.
  • Económico, o de bajo costo.

En general, el suministro de antihelmínticos debe hacerse buscando los siguientes objetivos: eliminar el agente o mantener las cargas parasitarias de los hospederos en niveles tolerables, prevenir la reinfección o reinfecciones de los animales y que no produzcan pérdidas económicas.

Los antihelmínticos tienen diferentes vías de administración:

  • Parenteral: puede ser intramuscular (im) o subcutánea(sc).
  • Intrarruminal: esta vía se usa sólo en bovinos, ya que en otras especies existe el riesgo del desarrollo de peritonitis.
  • Oral: es empleada en la mayor parte de los animales domésticos.
  • Percutánea o transcutánea: por esta vía se usan los fármacos que contienen un vehículo especial para facilitar la absorción del medicamento a través de la piel. Estos antiparasitarios permiten tratar un gran número de animales, por la facilidad de su administración.
  • Bolos: son antiparasitarios en forma de comprimido protegido que permite la liberación lenta del fármaco en el rumen.

 

IMPACTO DE LOS ANTIHELMÍNTICOS EN LAS PASTURAS Y EL MEDIO AMBIENTE

En los sistemas de pastoreo, el suelo con estiércol de bovinos constituye un importante sustrato para el reciclaje de materiales orgánicos de origen animal, los cuales, junto con los insectos coprófagos y otros microorganismos, están ligados a los procesos de descomposición del estiércol. En virtud de esta fauna edáfica que coloniza la superficie y las capas superiores del suelo, en las cuales las condiciones climáticas influyen en la actividad de los insectos estercoleros, se forman ambientes ecológicamente ricos en recursos para la sucesión exitosa de la comunidad de insectos, como los insectos Coleoptera y Diptera, que utilizan este recurso para alimentarse de estados larvales en el estiércol. Cuando los escarabajos estercoleros utilizan el estiércol, excavan túneles que debilitan el bolo fecal, y en esas circunstancias esta mesofauna inocula microorganismos y esporas de hongos telúricos que llevan en su tegumento (Errouissi et al., 2001; Wall y Beynon, 2012).

La actividad de los escarabajos es importante para la descomposición del estiércol después del primer mes; cuando se eliminan artificialmente dichos escarabajos durante el primer mes de la deposición, la tasa de descomposición del estiércol decae considerablemente. Cuando esta situación se presenta se produce una alteración en el reciclaje de nutrientes entre el suelo y las pasturas, con consecuencias ambientales negativas, pues la demora en la remoción oportuna del estiércol de los pastos tiene consecuencias funcionales y económicas negativas importantes.

Por el contrario, cuando la remoción del estiércol es rápida se facilita el retorno de nutrientes al suelo, particularmente nitrógeno, lo cual representa un valor ecológico y económico importante del ecosistema como proveedor de servicios a los insectos. Adicionalmente, se sabe, por ejemplo, que los insectos estercoleros constituyen un recurso esencial para los pájaros insectívoros, pequeños mamíferos y otra gama de predadores invertebrados (Wall y Beynon, 2012).

Por lo anterior, a los pocos años de haber sido introducido el endectocida ivermectina en el mercado veterinario, surgieron numerosas inquietudes relacionados con las consecuencias ambientales que podrían ocasionar las lactonas macrocíclicas sobre la coprofauna colonizadora del estiércol de bovinos. Sin embargo, el probable impacto ambiental negativo que ocasionan estas moléculas antiparasitarias no había tenido importancia o fue opacado por parte de los productores y la industria farmacéutica, en aras de incrementar el beneficio económico de los sistemas de producción animal mediante el control de parásitos, sobre la base del empleo de compuestos químicos. Es de aclarar que no todos los compuestos químicos veterinarios comparten el mismo nivel de riesgo para los ecosistemas de producción animal, ya que esto depende de la familia química a la que pertenezcan; por otro lado, los resultados de investigaciones sobre este tema no son del todo concordantes (Dimander et al., 2003).

Aunque todavía se conoce muy poco, algunos estudios han revelado que los residuos tóxicos de ciertos antiparasitarios eliminados por los animales son tóxicos para insectos coprófagos, perturban el funcionamiento de algunos pastizales y prolongan el tiempo de descomposición del estiércol de vacas y caballos (Lumaret, 1986; Suárez et al., 2003; Floate, 2006; Beynon, 2012). Estos indeseables efectos de dichos antiparasitarios se traducirán probablemente en pérdidas económicas para los productores debido a la inapropiada descomposición del estiércol derivada de pasturas sucias y no apetecibles para el ganado, al incremento de la población de insectos plagas y aumento de la transmisión de parásitos de estos animales (Wall y Beynon, 2012). Hasta ahora, los estudios han estado dirigidos a determinar los efectos de las lactonas macrocíclicas sobre la microfauna estercolera, sin que se conozcan resultados sobre algunos efectos funcionales en el suelo, particularmente sobre la fertilidad, por ejemplo.

Los principales estudios sobre los efectos ecotóxicos de los antihelmínticos se han centrado en los endectocidas, particularmente en la ivermectina, pues a los pocos años de haberse usado se empezó a sospechar de los efectos ambientales de este antiparasitario, sospecha que posteriormente ha sido comprobada tanto en experimentos llevados a cabo en laboratorio como en el campo. Este problema se torna más preocupante dado el amplio espectro de este antiparasitario, en tanto sus efectos son también letales para organismos no blanco. Así, se informa que los principales efectos de la ivermectina sobre los insectos están asociados a la toxicidad y/o mortalidad de larvas o adultos, la interferencia de la reproducción o las alteraciones de la metamorfosis, y que la magnitud de los efectos depende de las concentraciones de los antiparasitarios en las heces que, a su vez, dependen también de las diferentes vías de administración (Dimander et al., 2003; Floate, 2006; Beynon, 2012).

Diversos estudios han demostrado que las larvas de algunos dípteros, en particular los Ciclorrafas, son bastante afectadas por la ivermectina hasta 30 días después de haber sido tratados los animales con ella, en dosis terapéutica y por vía subcutánea.

Así mismo, ha ocurrido mortalidad total o muy alta de larvas de Lucilia cuprina durante los primeros 30 días posteriores al tratamiento de bovinos con ivermectina (Strong., 1996). En otros experimentos, realizados para observar el efecto sobre los escarabajos Onthophagus y Aphodius en estiércol de vacas y ovejas tratadas con organofosforados, benzimidazoles, levamisol e ivermectinas, se han demostrado efectos deletéreos de las ivermectinas sobre esa microfauna benéfica, mas no con el resto de compuestos usados en esas pruebas (Waller, 1993).

En relación con las modificaciones del tiempo de degradación del estiércol de animales tratados oralmente con ivermectina ha quedado sin degradar hasta cien días después del tratamiento, mientras que el de los animales no tratados sí se degradó y desapareció en ese mismo tiempo, lo que demuestra los efectos ecotóxicos que tiene la ivermectina sobre la ecología de las pasturas. Se ha observado mayor intensidad de los olores en el estiércol de animales tratados con ivermectina que en el de los no tratados, haciendo que aquéllos sean más atractivos para la comunidad de insectos coprófagos, lo que incrementa el riesgo para estos insectos (Beynon, 2012). La razón del incremento de los olores obedece a la mayor liberación en los excrementos de algunos aminoácidos, como valina, alanina, lisina y prolina.

El efecto tóxico de las lactonas macrocíclicas, como la ivermectina, sobre la microfauna estercolera benéfica está relacionado con las vías de administración o formulaciones de estos antiparasitarios: inyecciones subcutáneas, oral (bolos de liberación sostenida) y tópica (pour-on). Estos endectocidas son metabolizados ligeramente en los animales tratados y excretados a través de las heces durante semanas o meses, y el modelo de excreción es afectado por la formulación y otros factores. Los residuos de ivermectina permanecen más tiempo en el estiércol cuando la aplicación es por vía oral mediante bolos de liberación sostenida, y pueden detectarse en el estiércol hasta 150 días después de la administración (Floate, 2006).

La descomposición de la ivermectina por el metabolismo, luego de la administración es lenta, de tal manera que entre 62% y 98% de la ivermectina en los animales se excreta en forma inalterada, lo que demuestra que esta sustancia no se degrada rápidamente, permaneciendo en concentraciones consideradas peligrosas para la fauna estercolera durante mucho tiempo. Así, Suárez (2003) detectó en Argentina residuos de ivermectina de 13 µg/kg de boñiga 180 días después de la administración.

En relación con el efecto tóxico de otros antiparasitarios, se sabe que la fenotiacina, el cumafos, el ruelene, el diclorvos, la piperazina, algunos piretroides sintéticos (alfametrina, deltametrina y flumetrina) y la mayor parte de las lactonas macrocíclicas, como la abamectina, ivermectina, eprinomectina, doramectina y, en menor medida, la moxidectina, son las moléculas que se señalan como las más tóxicas para los insectos. Sobre otros medicamentos, como los benzimidazoles (tiabendazol, cambendazol, mebendazol, fenbendazol y oxfendazol) y el levamisol/morantel, no se conocen evidencias de toxicidad sobre los coleópteros coprófagos, de acuerdo con estudios realizados hasta ahora (Lumaret y Errouissi, 2002; Lumaret y Martínez, 2005).

Tampoco se conocen efectos tóxicos de las salicinanilidas, como la niclosamida y la rafoxanida.

En relación con los efectos del diclorvos, usado como antihelmíntico en equinos, sus residuos ocasionan alta mortalidad en insectos coprófagos durante los diez primeros días posteriores al tratamiento. Los residuos contenidos en el estiércol de un solo caballo podrían matar hasta 20.000 escarabajos coprófagos durante ese período; así mismo, el tiempo de degradación y desaparición del estiércol de estos caballos es bastante mayor que el de los animales no tratados.

Este panorama pone en evidencia que los efectos indeseables de algunos medicamentos antiparasitarios veterinarios pueden disminuir componentes importantes del ecosistema, como los coleópteros, dípteros y anélidos, ocasionando desequilibrios en el sistema de las praderas y modificaciones en el ecosistema, en la medida en que afecta eslabones claves de la cadena de insectos degradadores (tabla 20).

 

 

CONCLUSIONES

El desarrollo de antihelmínticos, desde la introducción de las moléculas químicas de amplio espectro, produjo un profundo impacto en el control de los parásitos internos de rumiantes. No obstante esos importantes desarrollos, los parásitos de los rumiantes, así como las enfermedades ocasionadas por estos agentes, generan importantes pérdidas económicas en los sistemas de producción ganaderos.

Los antihelmínticos constituyen en la actualidad el principal método de control de los nematodos de rumiantes en el mundo, con una enorme importancia en la industria farmacéutica veterinaria, dado el enorme crecimiento que ha tenido el mercado de estos medicamentos desde la década de 1970.

Los antihelmínticos más comúnmente usados para el control de los parásitos pertenecen a tres grandes familias químicas: los benzimidazoles, los agentes nicotínicos y las lactonas macrocíclicas, caracterizadas por tener distintos mecanismos de acción. De éstos, los mayores conocimientos provienen de los benzimidazoles, en tanto que se hacen esfuerzos por lograr mayor comprensión de las otras dos familias.

Es incierto el futuro de los actuales antiparasitarios, si se considera el uso indiscriminado e irracional que se hace de ellos. Esta situación condujo al surgimiento de la resistencia a estos compuestos en los nematodos gastrointestinales de los rumiantes en diferentes partes del mundo.

Si bien fueron ostensibles los logros obtenidos en el campo del desarrollo de medicamentos antihelmínticos entre las décadas de 1960 y 1980, no es claro el panorama para el desarrollo de nuevas moléculas y formas de liberación, por una parte, por los altos costos económicos que implica la investigación en este campo y, por otra, por el tiempo requerido.

Parte del libro Control sostenible de los nematodos gastrointestinales en rumiantes

 
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