Capacidad única de la endolisina para combatir la resistencia a los antibióticos: Rompiendo la barrera

La falta de nuevos medicamentos antibacterianos y el rápido aumento de la resistencia bacteriana a los antibióticos representan una grave amenaza para las personas y los sistemas de salud. A pesar de la disponibilidad de diversos antibióticos, ha surgido resistencia bacteriana a casi todos los antibióticos descubiertos hasta la fecha. La creciente prevalencia de cepas bacterianas multirresistentes ha vuelto algunas infecciones prácticamente intratables, lo que plantea graves desafíos para la atención médica. Por lo tanto, el desarrollo de alternativas a los antibióticos convencionales es crucial para el tratamiento tanto de humanos como de animales destinados a la producción de alimentos.

Una revisión publicada este año (Sabur A, Khan A, Borphukan B, Razzak A, Salimullah M, Khatun M. The Unique Capability of Endolysin to Tackle Antibiotic Resistance: Cracking the Barrier. J Xenobiot. 2025 Jan 25;15(1):19. doi: 10.3390/jox15010019. PMID: 39997362; PMCID: PMC11856723) ofrece una visión general y una perspectiva de las posibles aplicaciones de las endolisinas como nuevos antimicrobianos.

Las endolisinas, que son hidrolasas de peptidoglicano codificadas por bacteriófagos, representan una nueva clase prometedora de antimicrobianos. Investigaciones preliminares sugieren que las endolisinas son más eficaces contra las bacterias grampositivas que contra las gramnegativas cuando se administran exógenamente, aunque aún pueden dañar la pared celular de estas últimas. Numerosas endolisinas tienen una estructura de dominio modular que divide su actividad de unión y catalítica en subunidades distintas, lo que ayuda a maximizar su bioingeniería y el posible desarrollo de fármacos.

Las endolisinas y los antimicrobianos derivados de ellas ofrecen diversas ventajas como sustitutos de los antibióticos. Presentan un mecanismo de acción y eficacia únicos contra bacterias persistentes (sin requerir un metabolismo activo del huésped); por consiguiente, actúan tanto sobre bacterias grampositivas como gramnegativas (incluidas las cepas resistentes a los antibióticos) y micobacterias. Además, la evidencia de resistencia a las endolisinas es limitada. Dado que estas enzimas actúan sobre enlaces altamente conservados, la resistencia puede desarrollarse con mayor lentitud en comparación con los antibióticos tradicionales.

Aplicación de las endolisinas en el sector veterinario

Se ha sugerido que las endolisinas son agentes eficaces para combatir la mayoría de las enfermedades asociadas con los animales de granja, incluidas las especies de Salmonella , Clostridium perfringens , Streptococcus suis y larvas de Paenibacillus [ 84 , 85 ]. Las endolisinas podrían ser una forma de combatir C. perfringens, un patógeno grampositivo resistente a múltiples fármacos que causa problemas significativos en las aves de corral y puede infectar hasta el 95% de las gallinas [ 86 , 87 ]. El ántrax, una enfermedad zoonótica grave, se ha tratado con endolisina PlyG de un fago gamma, mostrando potencial terapéutico contra Bacillus anthracis. De manera similar, los ensayos clínicos demuestran que el hidrogel P128 es eficaz contra Staphylococcus pseudointermedius resistente a la meticilina (MRSP). La Tabla siguiente ha aclarado esto.

En las conclusiones los autores señalan que con el aumento global de infecciones bacterianas multirresistentes, las endolisinas han atraído la atención como una novedosa estrategia terapéutica. Ofrecen una alternativa prometedora gracias a su potencial lítico contra diversas especies bacterianas, tanto en medicina humana como veterinaria, así como a sus beneficios en los campos de la agricultura y la biotecnología. La investigación actual sobre multirresistencia, seguridad, inmunogenicidad y sinergia con antibióticos ha impulsado el desarrollo de las endolisinas.

Las endolisinas son particularmente eficaces contra las bacterias grampositivas, pero su actividad contra las gramnegativas está limitada por la barrera de la membrana externa. No obstante, tienen el potencial de sustituir o potenciar a los antibióticos en la lucha contra la resistencia antimicrobiana. El desarrollo de nuevas características puede mejorar la eficacia de las endolisinas igualmente contra las bacterias gramnegativas. A medida que se definen bioquímica y estructuralmente más endolisinas, mejora nuestra capacidad para diseñar nuevas enzimas, ampliando así nuestro arsenal de armas líticas. Sin embargo, deben superarse varios obstáculos antes de que esta tecnología pueda ser ampliamente utilizada por profesionales e industrias. Si bien muchos investigadores han aislado y caracterizado la endolisina in vitro, determinar su eficacia in vivo y sus parámetros operativos para el uso clínico en humanos, la protección de alimentos, la ganadería y las aplicaciones ambientales será crucial en los próximos años. Además, es necesario ampliar de forma rentable la producción de endolisinas, ya que actualmente constituye un importante impedimento para su implementación.

A pesar de sus numerosas ventajas, las endolisinas también presentan algunas desventajas. Son más eficaces contra bacterias en la fase de crecimiento logarítmico que contra bacterias en la fase estacionaria; deben ser estables durante su producción, almacenamiento y administración; tienen una vida media corta in vivo debido a la respuesta inflamatoria de las citocinas y los anticuerpos neutralizantes; no se han estudiado adecuadamente en entornos clínicos; no existen normas ni restricciones establecidas para las endolisinas; existe preocupación por la fabricación industrial a gran escala de endolisinas; y su estudio in vivo ha sido deficiente.

Para explorar el potencial de las endolisinas como alternativa terapéutica viable a los antibióticos, la investigación futura debe centrarse en varias áreas clave. En primer lugar, es esencial realizar estudios exhaustivos sobre la seguridad y la eficacia de las endolisinas en ensayos clínicos en humanos. En segundo lugar, la investigación debe centrarse en comprender los mecanismos de acción antibacteriana de las endolisinas y su espectro de actividad contra diversos patógenos. Investigar el desarrollo de resistencia a la endolisina y las estrategias para mitigar este riesgo también será crucial. En tercer lugar, será necesario optimizar los métodos de administración y las formulaciones para mejorar la estabilidad y la biodisponibilidad de las endolisinas para su aplicación exitosa en entornos clínicos.

Se requieren nuevos enfoques para superar estas reacciones inmunitarias a las endolisinas, producir lisinas quiméricas universales y penetrar la membrana externa de las bacterias gramnegativas. Las endolisinas se muestran prometedoras como posibles tratamientos, pero se requiere mayor investigación para evaluar la mejor manera de formularlas y fabricarlas para ensayos clínicos. Con la investigación continua y los avances tecnológicos, las endolisinas podrían desempeñar un papel crucial en la lucha contra las infecciones bacterianas resistentes a los antibióticos y en la mejora de los resultados de salud pública.