Explorando vínculos entre Aflatoxinas y Cáncer: Tóxicos Activadores del AhR

El propósito de un trabajo de revisión publicado en Frontiers por investigadores mexicanos y croatas fue presentar información sobre el papel de la activación de aflatoxinas y otras micotoxinas de la vía del receptor de aril-hidrocarburos (AhR). Las aflatoxinas y otras micotoxinas son un grupo diverso de metabolitos secundarios que pueden ser contaminantes en una amplia gama de productos agrícolas y piensos. Algunas especies de Aspergillus, Alternaria, Penicilium y Fusarium son importantes productoras de micotoxinas, algunas de las cuales son tóxicas y cancerígenas.

Varias aflatoxinas son moléculas planas que pueden activar el AhR. El receptor de aril-hidrocarburos (AhR) participa en la desintoxicación de varias sustancias xenobióticas y activa las vías de desintoxicación de fase I y fase II. Pero es importante reconocer que la activación del AhR también afecta la diferenciación, la adhesión celular, la proliferación y la respuesta inmune, entre otras cuestiones.

Cualquier examen de los efectos de las aflatoxinas y otras toxinas que actúan como activadores del AhR debe considerar el potencial de alteración de varias funciones celulares para ampliar la percepción hasta ahora sobre los efectos tóxicos y cancerígenos de estas toxinas. No ha habido revisiones de los datos existentes entre la relación de AhR y aflatoxinas y ésta intenta dar información precisamente sobre esta dicotomía.

Los autores resaltan en la introducción que las aflatoxinas se asocian con diferentes efectos biológicos como cancerígenos, mutagénicos, teratogénicos, estrogénicos, hemorrágicos, inmunotóxicos, nefrotóxicos, hepatotóxicos, dermotóxicos y neurotóxicos, incluidas manifestaciones de efectos tumorales y antitumorales, propiedades citotóxicas y antimicrobianas. Su impacto en las enfermedades humanas ha sido objeto de intenso estudio desde principios de la década de 1960, ya que la aflatoxicosis y otras micotoxicosis pueden provocar la formación de tumores o incluso una muerte rápida (Bräse et al., 2009). Y agregan que las principales micotoxinas transmitidas por los alimentos de interés para la salud pública son las aflatoxinas. Sin embargo, existen varias micotoxinas transmitidas por los alimentos ( toxinas Alternaria , fumonisina B 1 , ocratoxina A y patulina) que no deben excluirse debido a su amplia toxicidad, así como a su capacidad para activar la vía AhR, el tema central de esta revisión. Estas micotoxinas representan anualmente pérdidas de millones de dólares en todo el mundo en salud humana, salud animal y productos agrícolas desechados.

En la Conclusión de la revisión y las perspectivas, los investigadores señalan lo siguiente:

- Debido a sus propiedades tóxicas, las aflatoxinas y otras micotoxinas son activadores del AhR y también son mutagénicas y cancerígenas.
- Como compuestos lipófilos, pueden atravesar fácilmente las membranas biológicas de las células que forman parte de la vía de entrada; por ejemplo, la pared intestinal. Por este motivo, se constituyen como moléculas procancerígenas.
- Su activación como metabolitos cancerígenos se ha centrado en la modificación por monooxigenasas, representadas principalmente por CYP1A1, isoenzimas del CYP que se expresan abundantemente en el hígado. Además, el promotor CYP1A1 tiene 8 elementos XRE que se utilizan para la activación del AhR.
- El aumento de la expresión genética y la actividad de citocromos como el CYP1A1 son factores importantes debido a que su actividad, desencadenada por la exposición a las aflatoxinas, puede durar semanas o meses, lo que significa que el proceso cancerígeno puede mantenerse debido a las consecuencias de esta actividad. .
- Los metabolitos de las aflatoxinas son mutagénicos y algunos producen aductos en las bases nitrogenadas que pueden provocar cambios de bases y modificaciones en los estados de metilación de los promotores de genes y, por tanto, establecer un patrón de expresión modificado. Esta zona aún no ha sido explorada en su totalidad.
‐ Estos metabolitos también inducen un aumento de ROS que puede causar daño al ADN, lípidos u otras proteínas, y con ello iniciar el proceso de carcinogénesis.
- Se pueden producir mutaciones en genes con funciones importantes pero también son dianas de modificación mutágena como p53 y K-Ras, entre otros.
- El aumento en la expresión del ARNm del AhR es significativo debido a la expresión significativa de este gen en el hígado y el tejido adiposo, sirviendo este último potencialmente como reservorio de compuestos lipófilos como las aflatoxinas. Por tanto, es importante mencionar que en el promotor AhR existen varios elementos cis importantes que tienen una función importante en las interacciones con factores trans . Algunos elementos cis son: HNF (unión del factor nuclear hepático); DLX3 (regulación específica de la placenta); BRN2-like (unión de factores que participan en el desarrollo neuronal y la etapa adulta en mamíferos, que también realiza la diferenciación de neuronas sensitivas y motoras); STAT6 (que responde a citocinas como IL-4 y TGF-β1); Tcf/Lef (Wnt vía/neurodesarrollo). Los sitios de unión a receptores nucleares potenciales como el receptor de progesterona, los receptores de andrógenos, los receptores de glucocorticoides, los receptores de peroxisomas activados por proliferación, el receptor farsenoide X y el receptor de vitamina D podrían explicar los efectos biológicos de estas toxinas. Estos elementos cis permiten en parte comprender los efectos tóxicos provocados por la activación de AhR, pero ésta es un área menos estudiada.
- Hasta la fecha, la activación del AhR se ha limitado a grupos de genes como los citocromos y las UDP-glucuronidasas. Sin embargo, sabemos que la activación de AhR puede participar en respuestas inflamatorias, proliferación y diferenciación celular y pérdida de adhesión celular. Por tanto, las implicaciones de la activación del AhR por las aflatoxinas pueden ser más graves de lo que se pensaba hasta ahora.
- Ciertos polimorfismos pueden predisponer los tejidos al desarrollo de cáncer, cuando están expuestos a aflatoxinas. Este campo debe estudiarse ampliamente, ya que sabemos que al menos algunos polimorfismos de enzimas como GCTP1, AKR, EPHX1 y EERC2 pueden participar en el desarrollo del cáncer.
- Se han explorado las vías que dependen de la activación del AhR, pero deben existir otras, como la vía del receptor no canónico que participa en los efectos tóxicos y cancerígenos de las aflatoxinas. En este punto es importante destacar que la proteína AhR se heterodimeriza con KLF6 y este complejo puede activar CYP1A1. Finalmente, KLF6 puede regular la diferenciación, proliferación y apoptosis.
- El estudio de los efectos de las aflatoxinas representa así un área de oportunidad en la que diversos especialistas, incluidos investigadores en ómicas, deben trabajar juntos en un esfuerzo por integrar los datos que hacen tan complejo su campo de estudio.

^{Involvement of Ahr Pathway in Toxicity of Aflatoxins and Other Mycotoxins. Front. Microbiol., Sec. Food Microbiology - Volumen 10 - 2019 | https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.02347}

^{Autores: Francisco Arenas-Huertero, Montserrat Zaragoza-Ojeda (Laboratorio de Investigación en Patología Experimental, Hospital Infantil de México Federico Gómez, México); Mirta Milić (Unidad de Mutagénesis, Instituto de Investigación Médica y Salud Ocupacional, Croacia); Maja Šegvić Klarić (Departamento de Microbiología, Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Zagreb, Croacia); Juana Sánchez-Alarcón, José M. Montiel-González y Rafael Valencia-Quintana (Laboratorio de Toxicología Genómica y Química Ambiental, Universidad Autónoma de Tlaxcala, México)}

Trabajo publicado en el área de inglés de engormix.com por gentileza de los autores: Involvement of Ahr Pathway in Toxicity of Aflatoxins and Other Mycotoxins

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