Revisión: Toxicidad pulmonar por oxígeno.

El suplemento de oxígeno es un método simple que consiste básicamente en aumentar la fracción inspirada de oxígeno (FiO2) con el objetivo de incrementar la presión parcial de oxígeno arterial y saturación de la hemoglobina, aumentando así el contenido arterial de oxígeno (CaO2) yconsecutivamente el reparto de oxígeno a los tejidos, proceso fundamental en pacientes con compromiso cardiovascular y/o pulmonar. Sin embargo, la exposición prolongada a altas concentraciones de O2 es potencialmente tóxica y esos pacientes están en riesgo de agravar su condición patológica de base y/o apoyar el daño pulmonar inducido por ventiladores mecánicos, principalmente debido a mecanismos de estrés metabólico mediado por radicales libres de oxígeno y disminución de la capacidad residual funcional. Basándose en la observación de que la inhalación de oxígeno no disminuye la capacidad vital cuando la FiO2 es inferior al 60%, se estableció este valor como umbral para separar los niveles seguros de oxígeno inhalado de los niveles tóxicos.
Palabras claves: Oxígeno, toxicidad por oxígeno, distrés respiratorio.

En fisiología respiratoria se trabaja con mezclas de gases, principalmente oxígeno (O2), nitrógeno (N2) y dióxido de carbono (CO2)1. La tasa de difusión de cada uno de estos gases es directamente proporcional a la presión originada por ese gas determinado, la que se denomina como presión parcial, ocupando cada una de esas presiones una proporción en la mezcla atmosférica2. La presión total de la mezcla gaseosa atmosférica a nivel del mar alcanza los 760 mmHg ,y en este contexto, cabe señalar que el 79% de los 760mmHg es proporcionado por el N2 y el 21% lo origina el O2, por lo tanto, la presión parcial del N2 en la mezcla es de 600 mmHg y la del O2 de 160 mmHg3. Esta proporción de la presión atmosférica corresponde a la fracción inspirada de O2 (FiO2), variable crítica para asegurar una adecuada oxigenación alveolar.4

Si se considera la ley de Fick, que estipula que la tasa de difusión de un gas es proporcional al área tisular y a la diferencia entre las presiones parciales entre los dos sitios, e inversamente proporcional al grosor de la barrera de difusión3, es racional que un aumento en la FiO2 cuando los otros componentes de la ecuación están comprometidos mejoraría los índices de oxigenación.

La suplementación de oxígeno es un método simple, que consiste básicamente en aumentar la FiO2 con el objetivo de incrementar la presión parcial de oxígeno arterial y la saturación de la hemoglobina, aumentando así el contenido arterial de O2 y consecutivamente el reparto de O2 a los tejidos.5

El suplemento de O2 a niveles suprafisiológicos es necesario en pacientes con falla respiratoria, sobre todo en aquellos con injuria pulmonar aguda y neonatos prematuros con pulmones inmaduros 6. El oxígeno en esos escenarios es una medida que sustenta la vida hasta que el proceso patológico inicial culmina. La terapia con O2 ha sido usada en el cuidado de pacientes críticos desde los comienzos del siglo XX.7 Recientemente, de pacientes con distrés respiratorio han resultado en aumento de la sobrevida utilizando altas FiO2 junto con cambios en las estrategias de ventilación. Sin embargo, la exposición prolongada a altas concentraciones de O2 es potencialmente tóxica8 y esos pacientes están en riesgo de agravar su condición patológica de base y/o apoyar el daño pulmonar inducido por el ventilador.9

La toxicidad pulmonar por O2 (TPIO2) fue descrita por primera vez en 1897 y los efectos tóxicos se relacionaron con alteraciones a nivel de las estructuras de la vía aérea, tejido pulmonar y vasculatura.10 Un mecanismo bioquímico que involucra la producción celular de metabolitos de oxígeno parcialmente reducidos se ha propuesto como la base de la TPIO2 11 y daños similares mediados por radicales libres de O2 pueden ocurrir en otras formas de daño pulmonar agudo.12 A continuación, en esta revisión se detallarán los aspectos relevantes acerca de la toxicidad por oxígeno en cuanto a los mecanismos moleculares y características clínico patológicas halladas en esta condición.

Durante la respiración celular normal, se producen metabolitos altamente reactivos de oxígeno, los cuales por definición poseen electrones desapareados con alta capacidad para aparejarse y desestabilizar otras moléculas. La mayoría del O2 utilizado por las mitocondrias es reducido completamente a H2O tras la adición de cuatro electrones por la citocromo oxidasa mitocondrial, al finalizar la cadena transportadora de electrones.13 Una pequeña fracción usada por la mitocondria es reducida parcialmente con la adición de un solo electrón formando Anión Superóxido, que a pH fisiológico es protonado, transformándose en Peróxido de Hidrógeno (H2O2), un potente radical capaz de penetrar membranas biológicas.14 En presencia de hierro, el anión superóxido experimenta ciclos de oxidación y reducción junto a H2O2 para formar radical Hidroxilo.15 En condiciones de hiperoxigenación hay un exceso de aniones superóxido formados por la mitocondria y otros organelos intracelulares.16

Como la formación de radicales libres es un proceso normal, existen enzimas agrupadas bajo el término superóxido dismutasa, que son capaces de neutralizar dichas partículas.13 En hiperoxia, la producción celular de anión superóxido, H2O2, y radicales hidroxilos exceden la capacidad desintoxicación de las enzimas antioxidantes, por lo cual, altas concentraciones de especies químicas reactivas son generadas a nivel celular13. Estas especies reactivas pueden inactivar enzimas, alterar membranas por medio de la lipoperoxidación lipídica y dañar el material genético dando como resultado la muerte celular17, alteración microvascular e injuria alveolar.16 

Por otro lado, los efectos adversos de la terapia a alta FiO2 trae como consecuencia una disminución en la capacidad residual funcional.18 El cierre de la vía aérea aparece dentro de cinco minutos después de la administración de O2 al 100% en adultos post una maniobra de reclutamiento.19,20 En adultos, la formación de atelectasia bajo estas circunstancias se previene por la adición de Presión Positiva al Final de la Espiración (PEEP).20 En pacientes pediátricos9 y animales de compañía21 sometidos a anestesia o sedación, la optimización de la capacidad funcional residual es de especial importancia ya que poseen menores fuerzas de retracción elástica y volúmenes de relajación más bajos predisponiendo al colapso. Al ventilar a FiO2 de 100% se pierde el esqueleto gaseoso formado por el N2, el cual al poseer una baja solubilidad previene la aparición de atelectasia por absorción.22,23 Estudios han demostrado consecuentemente una reducción en la cantidad de atelectasia cuando bajas FiO2 se usan en inducción24, durante mantención anestésica25 o en el proceso de recuperación después de un proceso quirúrgico.21

No cabe duda de que el oxígeno es directamente tóxico para el epitelio pulmonar. La severidad y el tiempo en que esta toxicidad se manifiesta, depende directamente de la FiO2 y duración de la terapia.13 La TPIO2 tiene una fase de iniciación donde radicales libres derivados del O2 causan un daño directo sobre las células pulmonares cuando la capacidad antioxidante es sobrepasada.26 La fase de iniciación ocurre en las primeras 24 a 72 horas de exposición a FiO2 de 100%, y la mayoría de las especies no demuestran cambios histopatológicos significantes a nivel alveolar.27 Los cambios morfológicos más prematuros acontecen durante la fase inflamatoria. Primero, existe acumulación perivascular de fluidos. La injuria pulmonar es amplificada por la liberación de mediadores inflamatorios y atracción de células inflamatorias al intersticio y territorio microvascular.26 Luego de la exposición por 48 horas, el volumen de plaquetas en los capilares pulmonares se duplica.5 Posteriormente, existe un rápido reclutamiento de neutrófilos, que desencadenan el estadio final de la TPIO2 intensificando la inflamación y potenciando el estrés oxidativo.5,13,26

Existe una fase denominada destructiva que procede la fase inflamatoria involucrando una sobre destrucción del endotelio capilar pulmonar.27 Aunque cambios morfológicos similares han ocurrido en todos las especies estudiadas, la severidad de la injuria pulmonar es variable.5

El grado de toxicidad que se desarrolla está directamente relacionado a la FiO2 administrada. No existe toxicidad detectable cuando la fracción inspirada es menor o igual al 50%.13 Sin embargo, hasta la fecha los estudios que se han centrado en los límites de seguridad han sido obtenidos de sujetos sanos. Cabe señalar que algunos estudios han demostrado que una FiO2 de 100% exacerba el daño microvascular y alveolar en pacientes neumónicos.28 Adicionalmente, Mak y colaboradores29 demostraron que la hiperoxia empeora la relajación cardíaca y aumenta las presiones de llenado del ventrículo izquierdo, tanto en pacientes cardiópatas como en sanos, tras la administración de FiO2 de 100% por 20 minutos.

En sujetos consientes, la manifestación más temprana y común son síntomas de traqueobronquitis y progresiva irritación de las vías aéreas, efectos comparables a la exposición a otros gases irritantes.13 La tendencia a desarrollar toxicidad varía ampliamente en distintas especies, lo cual tiene gran importancia ya que la mayoría de los estudios experimentales se han desarrollado en animales.30 Por ello, se conoce poco acerca de la tendencia del ser humano a sufrir esta toxicidad, más que la disposición a desarrollar traqueobronquitis y disminución de la capacidad vital. Se considera que este último efecto es consecuencia de atelectasia por absorción.14 Una exposición a FiO2 de 100% tan prolongada como de tres a cinco días ha demostrado conducir a un cuadro pulmonar similar al Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo.30 Por otro lado, un estudio realizado por Kopterides y colaboradores31 mostró que administraciones de 60 minutos de oxígeno al 100% no agrava la injuria provocada por el ventilador en conejos. Otro estudio que expuso a perros a FiO2 de 100% produjo alteraciones en la función pulmonar dentro de las primeras 24 horas de exposición y la muerte dentro de un promedio de 50 horas.5 Los expuestos a FiO2 de 80% desarrollan signos sutiles de disfunción pero sobreviven, mientras los expuestos a 50% no sufren de lesión pulmonar alguna.5

Basándose en la observación de que la inhalación de O2 no disminuye la capacidad vital cuando la FiO2 es inferior al 60%, se estableció este valor como umbral para separar los niveles seguros de O2 inhalado de los niveles tóxicos.32,33 Aunque este umbral de FiO2 se fijó en adultos sanos, se ha aplicado también a los pacientes de Unidades de Cuidados Intensivos, por lo tanto, cuando se requiera aplicar una FiO2 superior a 60% durante más de unos pocos días, se debería pensar en otras medidas para reducir la FiO2 a niveles menos tóxicos.14 En el caso de la medicina veterinaria se han adoptado estas mismas medidas, sin embargo, se postula que FiO2 superiores a 60% son difíciles de obtener a menos que se cuente con ventilador mecánico y, en la práctica clínica, los pacientes se someten a 100% de O2 usualmente en procedimientos quirúrgicos que difícilmente alcanzarían tiempos tan prolongados de exposición.26

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