Estudio cronobiológico de la respuesta farmacológica de etomidato en perros.

Introducción: La administración de etomidato está recomendada actualmente para la inducción anestésica en las cirugías de pequeños animales que presentan patologías que comprometen su estabilidad hemodinámica.
Objetivos: El objetivo de este estudio fue analizar la respuesta farmacológica de esta droga administrada en diferentes horarios a perros adultos.

Materiales y Método: La experiencia se realizó en los meses de Mayo y Junio de 2009. Se administró por vía intravenosa (i.v.) Etomidato (2,5 mg/kg p.v.), a las 14:00 hrs y 02:00 hrs, según hora local, a seis perros mestizos, adultos. Se dividieron en dos grupos de tres ejemplares cada uno con un período de reposo de tres semanas entre ambas fases de tratamiento. La duración de la respuesta farmacológica (minutos) se registró mediante la observación visual desde la administración de etomidato de la siguiente manera: duración del período de latencia, ataxia previa y posterior al decúbito, duración del período de decúbito (con inmovilidad y con reptación) y duración de la respuesta total. No se determinó analgesia.

Resultados: El análisis estadístico mostró que la duración del decúbito con reptación fue significativamente más prolongado (p<0.05) en el grupo de animales que recibió etomidato a las 02:00 h, fase de reposo en los caninos. Los resultados de este estudio muestran que el momento de administración puede afectar parcialmente la respuesta farmacológica del etomidato en perros.

Palabras Claves: Cronofarmacología, etomidato, perros

Los seres vivos presentan una organización temporal, resultado de un largo proceso de adaptación en la evolución biológica. Los parámetros biológicos (temperatura, electrolitos, proteínas, enzimas, hormonas, entre otros) sufren fluctuaciones en el organismo vivo; el rasgo fundamental de estas variaciones es su carácter cíclico, periódico, con valores que se repiten cada pocas horas (ritmos ultradianos), cada día (circadianos), cada semana, cada mes o cada estación del año (infradianos).1

Cada ritmo biológico se define por cuatro parámetros fundamentales: el período, la acrofase, el mesor y la amplitud. El período es la duración del ciclo. La acrofase es el momento del valor máximo de la variable. El mesor (midline estimating statics of rhythm) es el valor medio del ritmo. La amplitud es la distancia entre el nivel medio y la acrofase.1

El tiempo circadiano (24 hrs), cuando los medicamentos son ingeridos, inyectados, infundidos o aplicados por cualquier otra vía, puede ser un poderoso determinante de su eficacia y seguridad. En situaciones médicas graves, el “momento circadiano” de los medicamentos incluso puede desempeñar un papel importante en la supervivencia de los pacientes.1,2

El metabolismo y la excreción son, probablemente, los procesos más afectados por el ritmo circadiano.3,4

La cronofarmacología estudia los efectos de los fármacos en función del tiempo biológico y se caracteriza por la incorporación de la variable “tiempo” como parámetro organizador de la actividad biológica.1 Estudia si el efecto de un tratamiento difiere según la hora del día en que se administre, sea por variaciones temporales en su farmacocinética (cronocinética), farmacodinamia (cronoestesia) o ambas. Los estudios cronofarmacológicos son de relevancia clínica cuando se refieren a drogas que poseen un rango terapéutico estrecho, cuando existen demostradas variaciones tiempo-dependientes en sus efectos, o cuando se trata de una preparación formulada para una única administración diaria.5,6,7

Los lugares de acción de los fármacos (receptores, membranas celulares, etc.) presentan una sensibilidad variable en función del ritmo circadiano de estas estructuras; en consecuencia, las características farmacodinámicas de un receptor dependerán de la fase en la que se encuentra dentro de su ritmo de actividad.1,7

El etomidato es un imidazol, compuesto químico que permite diferentes solubilidades a diferentes pH. A un pH ácido, es soluble en agua, sin embargo, a un pH fisiológico, se convierte en soluble en lípidos. Existen dos isómeros: R (+) y S (-), pero el isómero R (+) es el único con propiedades anestésicas.4 Se dispone de dos formulaciones comerciales, como una solución al 0,2 % en el 35 vol% de glicol de propileno en un pH de 6.9, con una osmolaridad de ≈ 4620 mOsmol / L (Hypomidate ®, Janssen-Cilag) o al 0,2 % en una emulsión lipídica de triglicéridos de cadena media (Etomidato-Lipuro ®, B/Braun).

Etomidato se administra por vía intravenosa. La dosis de administración es calculada en base al peso corporal; una dosis de 1 a 3 mg/kg es adecuada para realizar una inducción anestésica.8

La acción anestésica del etomidato es consecuencia de la facilitación de la transmisión mediada por GABA (ácido gamma-amino-butírico, el neurotransmisor inhibidor más importante en el sistema nervioso central), al interactuar con una zona alostérica del complejo receptor GABA – ionóforo Cl-. La acción sedante/hipnótica del etomidato depende de que el receptor GABA contenga en su estructura subunidades β2 y, de forma similar, la inmovilidad inducida es dependiente de la presencia de subunidades β3; de esta manera, ejercería su acción sobre la transmisión sináptica incrementando la conductancia a iones cloruro, induciendo una hiperpolarización de la membrana y reduciendo la capacidad de respuesta celular.9 Dado que los receptores GABA se encuentran casi exclusivamente en las terminaciones nerviosas pos sinápticas en el sistema nervioso central, se presentan pocos efectos periféricos, por ejemplo, cardiovasculares o respiratorios.9
Presenta una distribución cerebral alta, a pesar de su alta fijación a la albúmina. Dado su alto volumen de distribución (4,5 l/Kg.), su vida media de eliminación es prolongada (70 – 120 minutos), pero al metabolizarse rápidamente por microsomas hepáticos y esterasas plasmáticas, alcanza concentraciones sub-hipnóticas y, por lo tanto, presenta una corta duración clínica.9,1

En comparación con otros agentes de inducción, se citan como ventajas del etomidato la estabilidad hemodinámica,2 el previsible efecto clínico, la rápida aparición de la acción y la corta duración.8,11 Por lo tanto, está indicado para una rápida inducción intravenosa de anestesia, particularmente en pacientes con inestabilidad cardiovascular.9

Tras la administración, la frecuencia cardíaca y la presión arterial no varían;12 puede, sin embargo, producir un efecto inotrópico negativo dosis dependiente en el miocardio, pero en menor medida que ketamina, propofol o tiopental.13,14

El etomidato reduce el ritmo metabólico cerebral de consumo de oxígeno y la presión intracraneana y no provoca liberación de histamina.12 Tiene mínimos efectos respiratorios, sin embargo, las dosis de inducción pueden provocar breves períodos de apnea; el dióxido de carbono (PaCO2) se incrementa ligeramente y el oxígeno arterial (PaO2), por lo general, no se ve afectado.8,15,9

La administración en infusión continua prolongada puede provocar insuficiencia suprarrenal aguda por inhibición reversible de la esteroidogénesis (al actuar sobre la enzima 11-beta-hidroxilasa)16 y por ello se debe tener especial cuidado en pacientes con enfermedades córtico-adrenales, en los que no está recomendada.8,9,17

Puede aumentar la actividad en el centro epileptógeno en pacientes con epilepsia2 y, con frecuencia, durante la inducción y recuperación se pueden presentar nauseas, vómitos y movimientos involuntarios (actividad mioclónica o discinética).8,17 El objetivo de este estudio es valorar la duración de la respuesta farmacológica del etomidato administrado en horarios contrapuestos a perros adultos por vía intravenosa (i.v).

En esta experiencia se utilizaron 6 perros mestizos, adultos (dos hembras y cuatro machos), sanos al examen clínico, normales en la bioquímica sanguínea y hemograma, con un peso de 8 a 14 Kg. Los animales fueron alimentados y ejercitados en horarios regulares, dos veces por día, con provisión de agua ad libitum. La experiencia se desarrolló entre Mayo y Junio del año 2009, otoño en el hemisferio sur.

Se utilizaron preparaciones comerciales de etomidato 0,2 % (2 mg/ml de Etomidato, Etomidato-Lipuro®, B/Braun, Alemania) en emulsión lipídica de aceite de soja, triglicéridos de cadena media, glicerol, lecitina de huevo, oleato sódico y agua.

Se utilizó un diseño cruzado en el que los animales fueron enumerados y divididos aleatoriamente en dos grupos de tres animales cada uno. Las horas de administración fueron las 14:00 hrs y las 02:00 hrs, hora local. Tras un período de reposo de tres semanas se invirtieron los grupos para realizar el tratamiento en horas opuestas.

Cada animal, previo ayuno de 12 hrs de sólidos, recibió 2,5 mg/Kg. p.v. de etomidato por vía i.v. (vena cefálica antebraquial derecha), a través del tubo de inyección de un set de administración de fluidos y vehiculado con una solución de electrolitos equilibrada de cloruro de sodio (NaCl 0.9 %).

Las mediciones de frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno en sangre arterial se realizaron durante toda la fase de inmovilidad en el decúbito.

Las mediciones de presión sanguínea arterial sistólica y electrocardiografía se realizaron antes de la administración del fármaco y a los 5 minutos luego de la administración del mismo (período pos inducción), cuando los animales se encontraban en la fase de decúbito con inmovilidad (fase 1).

No se realizó premedicación alguna. Las administraciones fueron realizadas siempre por el mismo operario. Durante todo el procedimiento se evitó el sufrimiento innecesario de los animales.

Tipificación de la respuesta farmacológica La duración de cada secuencia de la respuesta farmacológica (minutos) se determinó mediante la observación visual de cada animal desde el momento de la administración del tratamiento, definido como t0. Un mismo observador registró la aparición de decúbito y la duración de los siguientes efectos:
- Período de latencia: desde t0 hasta el comienzo de la ataxia.
- Ataxia pre decúbito: incoordinación en la marcha antes de la aparición de decúbito.
- Decúbito: en este período se observaron dos fases: fase 1: con inmovilidad y fase 2: con reptación.
- Ataxia pos decúbito: incoordinación en la marcha desde el final del decúbito hasta la aparición de marcha normal mantenida por no menos de dos minutos.
- Efecto total: desde t0 hasta la aparición de marcha normal.

A todos los animales se les realizó medición de saturación de oxígeno en sangre arterial mediante oximetría de pulso, medición de presión sanguínea arterial sistólica mediante el método de Riva-Rocci y electrocardiograma pre y pos inducción.

No se valoró el efecto analgésico.

Los datos se expresaron como medianas (percentiles 25 y 75) y fueron analizados mediante el test de Wilcoxon a fin de detectar diferencias debidas al horario de administración para cada secuencia de la respuesta farmacológica. Las diferencias se consideraron significativas cuando p < 0,05.

Todos los animales llegaron al decúbito y se recuperaron antes de los 45 minutos posteriores a la administración. La duración de las diferentes fases figura en la Tabla 1. El análisis estadístico mostró que la duración del decúbito fase 2 (reptación) fue significativamente más prolongado (p<0.05) en el grupo de animales que recibió etomidato a las 02:00 hrs, fase de reposo en la especie canina (Figura 1). No se registraron variaciones significativas en el tiempo de respuesta total del fármaco.

No se observaron reacciones de flebitis o dolor durante la administración intravenosa.

Dos animales manifestaron actividad mioclónica, nauseas y vómitos durante el período de recuperación anestésica en los diferentes horarios de administración.

Durante todo el procedimiento, la saturación de oxígeno en sangre arterial se mantuvo constante en todos los animales, con valores de 95 a 98 %.

Se observó bradicardia luego de la inducción, que progresivamente fue evolucionando hacia la normalización de la frecuencia cardíaca en todos los perros.

Todos los animales manifestaron presencia de arritmia sinusal, cinco de ellos manifestaron Marcapasos Auricular Errante, cuatro animales manifestaron Complejo prematuro Atrial, un animal manifestó Arresto Sinusal Temporario, un animal manifestó Bloqueo Aurículo ventricular de 2° grado (Mobitz tipo I).

La presión sanguínea no se modificó durante el período de decúbito fase 1 y fase 2 con respecto a los niveles basales.

Numerosos estudios han probado que el etomidato puede constituirse en una opción útil para la inducción anestésica en perros con enfermedades cardiovasculares, ya que la inducción es suave, mantiene la estabilidad hemodinámica e induce depresión respiratoria mínima.8,9,10,12 Sin embargo, durante nuestra experiencia se manifestaron alteraciones en el electrocardiograma de numerosos animales durante el período pos inducción de decúbito fase 1 (inmovilidad). Debido a que no fue el objetivo principal de nuestro trabajo, serán necesarios estudios posteriores para determinar las causas de tales alteraciones en el ritmo cardíaco.

Nuestros resultados mostraron que el tiempo de decúbito fase 2 (reptación) fue más prolongado cuando se administró a las 02:00 hrs (fase de reposo) que cuando se administró a las 14:00 hrs (fase de actividad). Esto podría estar relacionado con la influencia circadiana que podría determinar la presencia mayoritaria de subunidades receptoriales b3, relacionadas con el grado de inmovilidad del animal, pudiendo prolongar el período de recuperación de la marcha. Estos resultados están en concordancia con los hallazgos descritos por otros autores que consideran que no se puede descartar que existan modificaciones diarias en la sensibilidad del sistema nervioso central a este tipo de fármacos, ya que se han encontrado variaciones temporales en los niveles de diferentes receptores a neurotransmisores centrales.18

El etomidato es metabolizado a través del sistema enzimático microsomal hepático.10,12 Si el metabolismo hepático en perros sufriese variaciones rítmicas diarias, tal como se ha observado en ratas,18 coincidiendo el máximo de su función con la fase de actividad del animal, se podría argumentar la variación en la duración del período de decúbito fase 2 (reptación) observada en nuestra experiencia por el descenso en el metabolismo del etomidato, correspondiendo a la mayor actividad (14:00 hrs) la menor duración de este período.

Los resultados de este estudio muestran que el momento de administración puede afectar parcialmente la respuesta farmacológica del etomidato en dichos horarios, sin afectar el tiempo de respuesta total del fármaco, no siendo – inicialmente - necesaria una modificación en su posología.

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