Evolucion de la influenza aviar ¿Una enfermedad exótica o enzoótica?

La ortomixovirosis de las aves o Influenza Aviar de Alta Patogenicidad, ha ido siendo reportada con una mayor frecuencia durante los últimos 50 años en las aviculturas industriales de diferentes países y en continentes diferentes, proceso preocupante y difícil de explicar por epidemiólogos, virólogos, inmunólogos y veterinarios clínicos. Asimismo, la constante aparición y desaparición de virus de Influenza Aviar de Baja Patogenicidad, tanto en parvadas de pollo (Gallus gallus domesticus) como de pavos (Meleagris gallopavo), denota una gran actividad y plasticidad de estos ortomixovirus. El concepto de fronteras nacionales entre los países parece ser ya no más válido y debido a esto, su nuevo comportamiento debe ser contemplado ya como “global” desde un punto de vista geográfico, dada su intensa movilidad intra e intercontinental.

El creciente número de brotes reportados debidamente documentados, causados por virus de Alta Patogenicidad de la Influenza Aviar (APIA) desde mediados del siglo pasado, demuestra una intensa activación de esta enfermedad, la cual esta causando de más en más, un mayor número de brotes, los cuales toman carácter de epizootia y algunos de entre estos episodios adquieren proporciones de panzootias, provocando enormes pérdidas económicas por la mortalidad misma y por los severas medidas de erradicación con sacrificio de los animales, además de la terrible y cuantiosa penuria pecuniaria, resultante de las medidas cuarentenarias tales como, la restricción de movilización y las barreras sanitarias intraestatales y entre países que terminan arruinando la economía avícola y pecuaria de ellos.

Desde 1955, han sido científicamente documentados ante la Office International des Epizooties (World Organization for Animal Health) de París, más de 30 epizootias o panzootias de Influenza Aviar causados por virus de Alta Patogenicidad, es decir, que durante los últimos 51 años se hanpresentado 1.7 epizootias por año, en diferentes continentes y lo más preocupante es que las últimas quince de estas catástrofes, se presentaron a lo largo de la década de los años 90 del siglo pasado.

Esto aunado a los cientos de virus de Baja Patogenicidad que han sido aislados a lo largo de estosúltimos 50 años.

En la mayoría de los casos, y cuando el diagnóstico ha sido precoz y han existido los medios técnicos, pero sobretodo económicos, esta ortomixovirosis ha sido controlada por medio de la erradicación, gracias al sacrificio total de las aves afectadas y las no afectadas en estrecha vecindad dentro de los perímetros cuarentenados. Sin embargo, en algunos de estos países, particularmente donde históricamente se optó por la vacunación para el control y la prevención de esta enfermedad altamente infecto-contagiosa, ella ha tomado desgraciadamente un carácter crónico-enzoótico.

Todo esto indica, entonces, que los virus causantes de la Influenza Aviar de Alta y de Baja Patogenicidad, en los próximos años incrementarán y acelerarán su presencia y su virulencia en la avicultura industrial de países desarrollados y en naciones en desarrollo, por igual, debido sobre todo al intenso intercambio comercial, resultado y consecuencia directa numerosos tratados de libre comercio entre bloques de países no forzosamente vecinos e igualmente a causa de la globalización económica y cultural del mundo y a la intensa movilización de productos avícolas gracias a los modernos y rápidos medios de transportación, así como, la diaria trashumancia de millones de seres humanos en perpetuo, multidinario y fugaz movimiento aéreo y sin descartar por supuesto, la posibilidad y el riesgo que representa, la migración estacional de aves acuáticas y terrestres.


INTRODUCCIÓN

Aunque los virus de la Influenza de las aves pueden infectar una amplia variedad de aves y mamíferos, el hospedador natural de estos virus son las aves silvestres acuáticas. Cuando otras especies animales, incluyendo pollos, cerdos, caballos, y seres humanos, son infectados por virus de Influenza, estos últimos pueden considerarse como hospedadores aberrantes. La distinción entre un huésped normal y uno aberrante, es de gran importancia, cuando se intenta determinar la evolución de los virus en y entre diferentes grupos de hospedadores. La tasa evolutiva de un virus de Influenza en los reservorios del hospedador natural parece ser lento, mientras que en los mamíferos es más rápida. La tasa de evolución mayor en mamíferos, se piensa es debida, a la presión selectiva ejercida sobre los virus para adaptarse a una especie hospedadora aberrante.

Los virus de Influenza aislados a partir de pollos y de pavos, han sido erróneamente clasificados juntos con los ortomixovirus de aves silvestres acuáticas, marítimas y gaviotas, cuando se determinaron las tasas de cambio evolutivo con el objeto de establecer las tasas de capacidad evolutiva y mutacional de un virus de cualquier especie hospedadora. Para esto, dos condiciones primarias deben asumirse. Primera: todos los aislamientos incluidos en el estudio y análisis, deben de haber descendido de una simple y sola introducción de virus. Segunda: un brote debe permanecer el tiempo suficiente y necesario para poder establecer y determinar una tendencia y un linaje viral. En el caso de las aves domésticas han ocurrido recientemente tres brotes los cuales cumplen con estos criterios, ya que la secuencia de la hemoaglutinina y de los genes no estructurales fue estudiada. Las secuencias de éstos tres virus que causaron los brotes, fueron comparados con virus de Influenza, las cuales a nivel de aminoácidos son altamente conservadas por todas las proteínas virales internas. Este consenso en la secuencia provee también, un punto de origen común para comparar todos los virus de Influenza. Las tasas evolutivas que se determinaron en las tres epizootias, fueron similares a los que se observó en mamíferos, lo cual provee una fuerte evidencia de la capacidad de adaptación de los virus de Influenza a nuevas especies de huéspedes, como es el caso del pollo y del pavo (1).

Como es bien sabido, los virus de influenza tienen un alto rango de error durante su proceso de replicación, muy en particular durante la trascripción de sus genomas, debido a la baja fidelidad de su polimerasa ARN (2). Dicho riesgo de alto error provoca la aparición de un fenómeno en el cual aparecen subespecies, entre las cuales muchos genotipos virales diferentes cocirculan dentro del huésped y cada subespecie de virus tiene potencialmente diferente habilidad para adaptarse al huésped (3). La ventaja de la presencia de una alta tasa de error, consiste en la habilidad de los virus para adaptarse rápidamente a las nuevas condiciones ambientales. Esto puede ocurrir, por ejemplo, durante la infección de una nueva especie de hospedador que requiere de cambios genéticos de adaptación para la replicación óptima y la transmisión del virus.

La principal desventaja que presenta una alta tasa de error, es la producción de muchos genotipos virales que pueden tener una menor capacidad de adaptación al hospedador original. La mayoría de los cambios de los nucleótidos son eventualmente eliminados del juego de genes debido a que ellos aportan, ya sea, un factor de selección neutral o negativo para la replicación continua del genotipo viral. En algunas ocasiones, estas mutaciones neutrales o sinónimas pueden aumentar en su frecuencia cuando ellas se hayan ligadas a un cambio no sinónimo, que confiere al genotipo viral un factor de selección debido a un cambio al azar. Dichos cambios sinónimos y no sinónimos proveen marcadores de gran utilidad en el rastreo epidemiológico de los virus durante un brote (4). Para muchos virus, la tasa de cambio mutacional, ocurre a un ritmo constante y predecible, el cual ha sido frecuentemente llamado: “reloj molecular” (5).

La tasa de cambio mutacional, incluye tanto a los cambios sinónimos como los no sinónimos, y ella puede ser determinada en los virus del mismo linaje, si ellos son muestreados a través del tiempo. La tasa evolutiva puede ser también determinada, por medio del examen de los cambios no sinónimos o del aminoácido, los cuales pueden ocurrir en virus del mismo linaje cuando se muestrean al paso del tiempo.

Los virus de influenza se encuentran en una gran variedad de especies, a menudo causando cuadros infecciosos severos. Sin embargo, entre los hospedadores naturales de los virus de influenza aviar, como son las aves acuáticas migratorias y aves marítimas costeras, el virus se puede considerar como avirulento (6). Cuando un virus de Influenza infecta a un hospedador de una especie nueva, puede replicarse causando la enfermedad ocasionalmente, y dicho virus raramente se transmitirá en la nueva especie para causar una epizootia. Por ejemplo, en el caso del virus H5N1 que provocó la “gripe” de los pollos en Hong Kong, pasó de pollos a seres humanos en al menos 18 casos causando seis defunciones durante 1997, mostró felizmente en aquel momento, poca capacidad para causar una epidemia de carácter mundial (7).

La transmisión entre mamíferos también puede ocurrir de manera regular, por ejemplo, existen numerosos reportes de virus de influenza porcina que han infectado a seres humanos (8).

Afortunadamente, los brotes epidémicos resultantes de la transmisión de virus entre especies diferentes son raros. El cruzamientos de virus entre especies puede resultar en la introducción de un nuevo subtipo, portador de una nueva hemoaglutinina y/o neuraminidasa a los seres humanos, por medio de un cambio antigénico, el cual puede conducir a una epidemia o pandemia, debido a que el nuevo huésped no posee inmunidad protectora suficiente contra la nueva cepa recombinada de influenza. Este tipo de cambios antigénicos entre los virus de Influenza han ocurrido en tres ocasiones en la población avícola de este planeta durante el siglo pasado (9).

Aunque las introducciones de virus de Influenza en aves han sido frecuentes, estos brotes una vez que se han descubierto, usualmente, no han continuado o persistido durante largo tiempo debido a los esfuerzos por controlarlos o por la falla de los virus a adaptarse al nuevo huésped. Sin embargo, al menos han ocurrido tres brotes que se han extendido a lo largo de los años y de los cuales se han aislado múltiples virus. Estos casos han sido el brote por el subtipo H5N2 de Pennsylvania de 1983-1989 (10), el brote ocurrido en México por un virus H5N2 de 1993-1994 hasta la fecha (11), y el brote reportado en el Noreste de los Estados Unidos por el subtipo H7 en los mercados de aves vivas de 1999 hasta el presente (12). Estos tres brotes han sido una estupenda y única oportunidad para poder estudiar los cambios evolutivos en las aves domésticas, primariamente en los pollos y en los pavos.


PROCESO EVOLUTIVO

El primer brote de Influenza Aviar de Alta Patogenicidad, fue reportado y descrito por el científico italiano Edoardo Perroncito en 1878 (13). Se trata de un fascinante reporte que describe la devastadora y virulenta enfermedad como una entidad infecto-contagiosa que afectó, las aves de corral criadas en los valles y colinas alrededor de la ciudad de Turín, en el Piamonte italiano.

Dicha epizootia, se inició con un cuadro clínico caracterizado por signos benignos, que subsecuentemente se transformó en un cuadro neumo-entero-encefálico muy severo, que mató a la casi totalidad de las aves criadas en el noroeste de Italia. Es muy posible que los signos y síntomas inicialmente descritos por Perroncito correspondan a la forma causada por los virus de Influenza Aviar de Baja Patogenicidad y que subsecuentemente, después de la circulación dentro de la población susceptible, los virus hayan mutado a la forma de Alta Patogenicidad., como ocurre a menudo. De hecho, gracias a las modernas pruebas de Biología Molecular, ha sido posible demostrar que los virus de Alta Patogenicidad han mutado a partir de virus progenitores de Baja Patogenicidad de los subtipos H5 y H7, como han sido los casos de los brotes de Pennsylvania 1993-94, de México 1994-95, Italia de 1999-2000, Chile del 2000 y del Sureste Asiático 1997-2003.

La etiología viral de la IAAP, no fue identificada sino hasta 1901, por otros dos microbiólogos italianos, Centanni y Savonuzzi, quienes demostraron que la “Peste Aviar”, podía ser reproducida en el laboratorio administrando homogenizados ultrafiltrados en filtros de cerámica, obtenidos deórganos colectados de aves muertas por dicha enfermedad (14).

La mayor parte de virus de IA han sido aislados de aves silvestres, particularmente de las acuáticas pertenecientes a los Órdenes Anseriformes y Charadriiformes. Es más, estas aves al parecer fungen como reservorios naturales y de hecho, funcionan como almacenes de genes, lo que permite la perpetuación de los virus de Influenza Aviar en la naturaleza. Sin embargo, es muy importante señalar que dichas aves perpetúan solamente virus de Baja Patogenicidad, ya que a pesar del enorme número de aislamientos de virus de Baja Patogenicidad que se hacen de estas especies de volátiles, nunca se han aislado virus de Alta Patogenicidad, por lo que se ha sugerido que ellas son los hospedadores naturales de los virus de Influenza Aviar, y en los que los virus se han adaptado adecuadamente.

Contrariamente, las aves domésticas, es decir, los individuos del Orden Galliformes, Familia Phaisanidae, Género Gallus, no parecen ser los hospedadores naturales de los ortomixovirus, por lo tanto, el grado de adaptación al huésped es bajo, lo cual podría posiblemente explicar porqué las mutaciones virales documentadas han ocurrido prácticamente siempre en aves domésticas. De hecho, el único brote de Influenza Aviar de Alta Patogenicidad en aves silvestres que haya sido reportado asociado a con la mortalidad de 1,300 golondrinas de mar (Sterna hirundo) fue en 1961 en África del Sur.


Brotes de Influenza Aviar de Alta Patogenicidad reportados desde 1955.

Desde que se comprobó que los brotes de IAAP son causados por virus muy virulentos de Influenza en 1955, y la demostración de que los virus de los subtipos H5 y H7, son la principal causa de los brotes de IAAP en 1959, veinte y dos epizootias han sido reportadas en las aviculturas industriales en diferentes partes del mundo (15). De éstas, veinte y una han ocurrido en aves domésticas y solamente una ha ocurrido, como hemos mencionado, en golondrinas marítimas silvestres. Tomando en cuenta la zona geográfica en donde se han reportado los brotes, en relación al desarrollo y la estructura de la avicultura del país en cuestión y en lo concerniente a las políticas implementadas de erradicación o de vacunación, las epizootias de IAAP, han tenido un impacto diferente en la economía de los países afectados. Por ejemplo, sin duda alguna, la epizootia ocurrida en la Lombardía y en el Véneto italianos y después en el resto de Italia, causada por virus de Alta Patogenicidad H7N3, entre 1999 y 2000, ha sido la más costosa que se tenga conocimiento.

Brotes documentados y causados por virus altamente patogénicos de Influenza Aviar, reportados desde la identificación del agente causal de la Influenza Aviar en 1955.

Modificado por Swayne y Suárez (16) y Alexander (17).

(Un gran número de aislamientos virales a partir de aves silvestres, se han dado a manera de cascada, durante el primer semestre del 2006, en Rusia, Ucrania, Croacia, Turquía, Irán, Irak, Grecia, Italia, Francia, etc., todos ellos por virus H5N1).

Además de los brotes arriba descritos, se han documentado las epizootias de Italia en 1878, Egipto en 1923 y 1945 y la de Estados Unidos en 1929. Los brotes más devastadores han sido los de Pennsylvania, con pérdidas de más de 464 millones de dólares, el de México que afectó a 25 millones de aves y el de Italia con el sacrificio de 17 millones de individuos.

En Octubre del 2002, se reportó por medio de la prueba de Inhibición de la Hemoaglutinación, nueva y desalentadoramente, la presencia de un virus de Influenza Aviar de Baja Patogenicidad, en este caso un subtipo H7N3 en pavos, en las provincias de Brescia, Mantova, Vicenza y Verona en el norte de Italia, con la notificación de 140 focos. El análisis filogenético llevado a cabo en el gen de la hemoaglutinina H, indicó, que este aislamiento forma parte del linaje Euroasiático H7. Dicho virus esta relacionado con el subtipo H7N1, pero no es parecido al que provocó el brote epizoótico de 1999-2001 en Italia. El virus, tampoco tiene ninguna relación con el virus vacunal del subtipo H7N3 con el cual se elaboró la vacuna inactivada en aceite que se uso para el control del brote anterior (A/ck/Pakistan/95).

Tan pronto como la infección parecía salirse de control, se estableció una campaña de vacunación aprobada previamente por la Comisión Veterinaria de la Comunidad Económica Europea y esta actualmente en proceso de aplicarse (18). Asimismo, todos estamos concientes del brote de IA de Alta Patogenicidad que ha ocurrido en marzo del año 2003 en los Países Bajos y el cual en el transcurso de semanas se extendió a las fronteras de Bélgica y después de Alemania. En los tres casos se ha procedido a la erradicación por sacrificio.

La catástrofe ocurrida a fines del año 2003 y a lo largo del 2004, 2005 y 2006 en el Sureste Asiático, provocada por ortomixovirus de Alta Patogenicidad , H5N1, que afectaron Indonesia, Corea del Sur, Japón, Viet Nam, Tailandia, Camboya, Laos, Camboya y China y el subtipo H7N3 de Alta Patogenicidad que infectó a Pakistán, son un excelente ejemplo de la peligrosidad y rapidísima difusión actual de los patógenos, debido a los medios masivos de transportación aérea, que potencialmente pueden difundir y contagiar la población animal y/o humana en cuestión de 48-72 hs. Las pérdidas que ha sufrido la industria avícola asiática han sido cuantiosas, además, de lo terriblemente preocupante que fue el escape viral zoonótico de los ortomixovirus aviares a la población humana en Viet Nam con mas veinte y cinco defunciones y la veintena de decesos en Tailandia, son prueba de la aceleración de las posibilidades de mutación por recombinación o por error que ostentan estos virus, son indudablemente una potencial amenaza peligro para la población humana.

Todo esto obligó a la Office International des Epizooties (OIE) de Paris, a la Organización Mundial para la Agricultura y Alimentación (FAO) de Roma y al Organización Mundial de la Salud (WHO) de Ginebra, Suiza, a organizar una reunión de emergencia para el control y prevención de la Influenza Aviar en Bangkok, Tailandia, en febrero del 2004, abril del 2005 y abril 2006, para tomar las acciones correctivas, con el objeto de evitar otra gran panzootia de Influenza Aviar a nivel mundial. Es claro y evidente que la Influenza Aviar, se ha ido transformando de una enfermedad de carácter local, a regional a mundial. Otro hecho contundente es que ante la globalización de las economías del mundo, la IA se ha mundializado y que ha pasado de ser una enfermedad exótica a una entidad enzoótica en muchos países del mundo.