Efecto regulador de los ácidos biliares en el síndrome hemorrágico del hígado graso en gallinas ponedoras

El Síndrome de Hemorragia del Hígado graso en gallinas ponedoras Fatty liver hemorrhagic syndrome, FLHS）es una enfermedad metabólica nutricional común en el proceso de crianza de las gallinas ponedoras. FLHS afecta la aparición del período pico de producción de huevos de las gallinas ponedoras, lo que resulta en una disminución en la tasa de producción de huevos de las gallinas ponedoras, y los casos graves pueden causar la muerte súbita de los pollos. Con el desarrollo de la cría intensiva, la incidencia de FLHS en gallinas ponedoras también ha aumentado año tras año, provocando graves pérdidas económicas a la industria de cría de gallinas ponedoras.

Debido a la patogenia compleja de este sindrome, todavía no hay una explicación clara y no existe un fármaco terapéutico efectivo correspondiente en la práctica clínica. En los últimos años, la comprensión de los ácidos biliares se ha profundizado cada vez más, lo que proporciona nuevas soluciones al problema FLHS. Los ácidos biliares están estrechamente relacionados con el metabolismo de los lípidos del hígado y afectan la progresión de varias enfermedades metabólicas al activar los receptores farnesoides X y los receptores de ácidos biliares acoplados a proteínas G, regulando el metabolismo de los lípidos, el metabolismo de la glucosa y las respuestas inflamatorias.

Este artículo tiene como objetivo revisar el estado actual de la investigación de los ácidos biliares en la prevención y el control de FLHS en gallinas ponedoras a partir de la patogenia de FLHS en gallinas ponedoras, los cambios de los ácidos biliares cuando el metabolismo hepático está alterado y el efecto de los trastornos de los ácidos biliares en función metabólica del hígado.

Palabras clave: síndrome hemorrágico del hígado graso en gallinas ponedoras, ácidos biliares, metabolismo lipídico, inflamación.

El síndrome de hemorragia del hígado graso en gallinas ponedoras (Fatty liver hemorrhagic syndrome, FLHS) es una enfermedad nutricional y metabólica que ocurre con frecuencia en gallinas ponedoras de alto rendimiento, lo que puede conducir a esteatosis y hemorragia hepática, lo que resulta en una disminución en la tasa de producción de huevos e incluso la muerte súbita de las gallinas, con una tasa de mortalidad de hasta 5 %

A menudo ocurre en gallinas ponedoras enjauladas, y su incidencia puede alcanzar el 40%. En gallinas ponedoras generalmente ocurre alrededor de las 10 semanas desde el inicio de la puesta hasta el final del período de puesta, principalmente en el último período de puesta. Las principales características clínicas son: espíritu pobre, prono a prono; cianosis de cresta de gallo y barba, flacidez abdominal por gran cantidad de depósitos de grasa. La necropsia mostró que el hígado estaba agrandado, de textura blanda y quebradiza, de color amarillo, grasoso al tacto y manchas hemorrágicas en la superficie del hígado; la almohadilla de grasa abdominal estaba agrandada, engrosada y de color amarillo; a menudo acompañada de riñón ampliación.

En la actualidad, no hay una conclusión clara sobre la patogenia de FLHS, y todavía existe en la etapa de hipótesis. Porque el mecanismo de FLHS en gallinas ponedoras está relacionado con la enfermedad del hígado graso relacionada con el metabolismo en humanos (Metabolic asscociated fatty liver disease, MAFLD）De manera similar, a menudo se hace referencia a la patogenia de MAFLD.

En el pasado, su patogenia se reconocía más generalmente como la "teoría de los dos golpes":

El primer golpe se debe a la resistencia a la insulina y al exceso de ácidos grasos libres producidos por la lipólisis en el cuerpo que ingresan al hígado, lo que provoca trastornos del metabolismo de los lípidos en el hígado, depósito masivo de triglicéridos (Triglyceride, TG) y esteatosis en las células hepáticas;

El segundo golpe es que la esteatosis hepática causa estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y daño hepático, y produce una gran cantidad de citocinas inflamatorias.El exceso de citocinas inflamatorias a su vez agrava la esteatosis de las células hepáticas y se convierte en una esteatohepatitis más grave, e incluso en fibrosis hepática y cirrosis.

Sin embargo, con la profundización de la investigación, más académicos han señalado que la "teoría de los dos golpes" ahora está desactualizada y no es suficiente para explicar los cambios moleculares y metabólicos de la enfermedad. explicar el proceso de la enfermedad, es decir, el depósito de grasa, la resistencia a la insulina, las hormonas secretadas por el tejido adiposo, los factores nutricionales, las vías inflamatorias, la microbiota intestinal y los factores genéticos y epigenéticos están involucrados en el desarrollo de la enfermedad.

Los ácidos biliares son un término general para una gran clase de ácidos colanoicos presentes en la bilis y son derivados del colesterol. El núcleo esteroideo del colesterol tiene cuatro anillos carbocíclicos fusionados, incluidos tres anillos de seis carbonos y un anillo de cinco carbonos. La mayoría de los ácidos biliares tienen un grupo 5β-OH y una configuración cis a lo largo del plano de los anillos A y B fusionados.

La mayoría de los ácidos biliares en los mamíferos son ácidos biliares C24-5β (ácido 5β-cólico), y la mayoría de los ácidos biliares se conjugan con glicina o taurina para formar sales de sodio o potasio (sales biliares). En general, en el rango de pH fisiológico normal, para aumentar la solubilidad, los ácidos biliares en su mayoría están cargados negativamente. El grupo hidroxilo y el grupo carboxilo en el otro lado del esqueleto de carbono permiten que los ácidos biliares tengan una superficie altamente hidrofóbica y una superficie hidrofílica frente al esqueleto de carbono. Así, los ácidos biliares son moléculas anfifílicas con poderosas propiedades "detergentes".

Según la fuente, se puede dividir en ácido biliar primario y ácido biliar secundario. Los ácidos biliares primarios se sintetizan a partir del colesterol en el hígado y, después de la síntesis en los hepatocitos, se secretan en la bilis a través de la membrana tubular (apical) y se almacenan en la vesícula biliar. Los ácidos biliares primarios se convierten en ácidos biliares secundarios después de ser metabolizados por las bacterias intestinales. ácido cólico no conjugado（Cholic acid，CA), Ácido quenodesoxicólico（Chenodeoxycholic acid，CDCA. Se denominan ácidos biliares primarios y también son ácidos biliares libres, cuando se combinan con glicina y taurina se denominan ácidos biliares conjugados.

El conjunto de ácidos biliares humanos consta de CA y CDCA, ácidos biliares secundarios, incluido el ácido desoxicólico (deoxycholic acid, DCA）y ácido litocólico (lithocholic acid, LCA）composición. Los estudios han demostrado que los ácidos biliares de pollo son estructuras de 24 carbonos, y el ácido tauroquenodesoxicólico se almacena principalmente en la vesícula biliar,（Taurochenodeoxycholic acid, TCDCA）y ácido taurocólico（Taurocholic acid，TCA. El contenido de TCDCA representa más del 80 % del total de ácidos biliares, mientras que el contenido de TCA solo representa menos del 20 %.

Después de casi 10 años de investigación, se ha encontrado que los ácidos biliares no solo son "detergentes digestivos" y la vía principal para controlar el catabolismo del colesterol, sino también hormonas involucradas en la regulación de varios procesos metabólicos. Además de la circulación enterohepática, los ácidos biliares activan los receptores farnesoides X por（farnesoid X receptor, FXR）y receptores de ácidos biliares acoplados a proteína G（G protein-coupled bile acid receptor, TGR5）Para regular el equilibrio de su propio metabolismo, también puede activar varias moléculas de señalización del huésped al unirse específicamente a sus receptores, regulando la homeostasis de triglicéridos, colesterol, glucosa y energía.

El ácido biliar es el producto final del metabolismo del colesterol, y el metabolismo anormal de los ácidos biliares está estrechamente relacionado con la regulación anormal de los lípidos en sangre. Se observó acumulación anormal de lípidos en el hígado y colesterol total en sangre periférica en ratones knockout para FXR( total tholesterol，TC)y triglicéridos(triglycerides, TG). Los agonistas de FXR elevados no pudieron reducir los niveles de TC y TG, pero pudieron reducir los niveles de TC y TG en el suero de ratones salvajes. La dislipidemia también provoca cambios en los ácidos biliares: en experimentos con animales, dietas ricas en grasas(high fat diet，HFD). Después del tratamiento, la expresión de enzimas relacionadas con la síntesis de ácidos biliares (CYP7A1) en el hígado de los ratones se mantuvo sin cambios, la concentración total de ácidos biliares disminuyó y la concentración de ácidos biliares conjugados en sangre aumentó. invertido, lo que sugiere que los ácidos biliares son importantes moléculas metabólicas endógenas involucradas en el metabolismo de los lípidos. Los ácidos biliares pueden participar en el metabolismo de los lípidos hepáticos al activar FXR y reducir TC y TG Los posibles mecanismos específicos son: (1) Los ácidos biliares inhiben la expresión de la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos y el gen de la apolipoproteína B, lo que reduce la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad, y este proceso se ve afectado por FXR; (2) El ácido biliar-FXR induce la apolipoproteína CⅡ del cofactor de la lipoproteína lipasa( apolipoprotein C-II，ApoCⅡ) expresión, e inhibir la actividad de la apolipoproteína CⅢ, aumentando así la actividad de LP, ejerciendo el efecto de la lipólisis de los triglicéridos y reduciendo los TG; (3) FXR induce la expresión del receptor α activado por el proliferador de peroxisomas, regula al alza las enzimas relacionadas con la oxidación β de los ácidos grasos, promueve la oxidación de los ácidos grasos libres y reduce la deposición de lípidos. (2) Los ácidos biliares tienen el efecto de reducir el azúcar en la sangre.

Los ácidos biliares pueden reducir la insulina en ayunas, la glucosa en sangre posprandial y aumentar el GLP-1 y el péptido C posprandiales. Su mecanismo es activar TGR5, promover la fosforilación oxidativa mitocondrial y la entrada de calcio, inducir a las células L intestinales a secretar GLP-1, promover la liberación de insulina e inhibir la secreción de glucagón, lo que puede reducir el azúcar en la sangre, reducir el apetito, reducir el peso, mejorar tolerancia a la glucosa. (2) Efectos reguladores de los ácidos biliares en las respuestas inflamatorias.

Puede inducir inflamación metabólica, mientras que los ácidos biliares como CA, GCA, DCA y CDCA pueden inhibir la liberación de la proteína 1 quimioatrayente de monocitos inducida por TNF y LPS, lo que sugiere que los ácidos biliares tienen efectos antiinflamatorios. La ciprofloxacina, un agonista del receptor de ácidos biliares TGR5, inhibe la inflamación en un modelo experimental de colitis. El aumento de la expresión de TGR5 en monocitos y macrófagos puede antagonizar la señalización de NF-κB inducida por LPS y reducir la liberación de mediadores inflamatorios TNFα e interleucina-6, ( interleukin-6，IL-6 ) ejerciendo así un efecto antiinflamatorio. Algunos estudios también han encontrado que los microbios intestinales pueden activar los receptores de ácidos biliares al regular el metabolismo de los ácidos biliares, aumentar la cantidad de factores de transcripción expresados específicamente en el intestino e inhibir la inflamación intestinal. (4) Ácidos biliares y microbios intestinales.

Los ácidos biliares secundarios son uno de los metabolitos importantes de la microbiota intestinal e interactúan con la microbiota intestinal: la microbiota intestinal afecta la modificación estructural de los ácidos biliares y afecta la reabsorción de los ácidos biliares; la integridad de la membrana celular bacteriana, el daño a su ADN o su inactivación por desnaturalización de proteínas, inhibir directamente la proliferación de bacterias intestinales; o inhibir indirectamente el crecimiento de bacterias al inducir a las células epiteliales intestinales a producir interleucina y otros factores; o regular la patogenicidad como inductor de la expresión de factores de virulencia bacteriana, manteniendo así la barrera intestinal y evitando la translocación bacteriana. La flora intestinal afecta el ciclo de los ácidos biliares a través de FXR, regulando así el equilibrio del metabolismo en el cuerpo. FXR puede reducir la inflamación intestinal local y la respuesta inmune a través del factor de crecimiento de fibroblastos 15/19 (fibroblast growth factor, FGF15 /19).

Los ácidos biliares son moléculas de señalización similares a las hormonas pleiotrópicas con funciones metabólicas y endocrinas, que pueden regular el metabolismo del colesterol y los triglicéridos, la resistencia a la insulina, la inflamación metabólica y la grasa hepática mediante la activación de receptores específicos de ácidos biliares ampliamente distribuidos en el cuerpo. transformación.

Con la profundización de la investigación, la plena comprensión del valor clínico de los ácidos biliares ayudará a utilizar su valor en muchos aspectos, como la predicción, el diagnóstico, el seguimiento y el pronóstico a través de su manifestación en el síndrome de hemorragia del hígado graso en gallinas ponedoras.