El tema de la toxicidad de los desinfectantes se toca, con cierta frecuencia, cuando se habla de prácticas rutinarias en la granja. Hay ocasiones en que se atribuye responsabilidad a los desinfectantes sobre la sintomatología clínica que se observa en el personal que los maneja o en los animales cuyo hábitat es sometido a desinfección.

La Fig. 2 pone en evidencia las diferentes circunstancias que participan en la manifestación o exteriorización de cuadros agudos o crónicos de intoxicación, con sus respectivas variantes.



La posibilidad de que el sistema circulatorio transporte tanto la sustancia desinfectante como sus metabolitos, desde el punto primario de contaminación hacia todo el organismo, sugiere la presencia de un cuadro tóxico sistémico que también puede producirse a causa de la acumulación tisular del ingrediente activo. Esto se presenta sobretodo con ciertos desinfectantes que no han sido evaluados ni avalados por instituciones certificadas.

Si bien es cierto que no deben dejarse de lado aquellas circunstancias que contribuyen a la mayor absorción de un desinfectante, como una aplicación muy prolongada y frecuente o directa sobre los individuos, con lo cual el cuadro adquiere manifestaciones discretas o de gravedad clínica, existen otros factores que deben ser cuidadosamente contemplados cuando se selecciona los productos a ser utilizados en una explotación pecuaria.

Este fenómeno tiene relación con la salud previa de los individuos. Por multiplicidad de razones ellos pueden estar sufriendo de deficiencias fisiológicas o estar recibiendo medicación simultánea; así se propicia una exigencia mayor al organismo expuesto a determinados desinfectantes.

Por consiguiente, se desencadenará un cuadro clínico al extralimitarse la tolerancia del organismo al compuesto químico; la toxicidad latente pasa a ser entonces persistente y a veces irreversible.

El factor edad también tiene gran importancia en el riesgo de intoxicación porque tratándose de individuos tiernos (pollos bb, por ejemplo) tienen sus sistemas enzimáticos, encargados de la biodegradación del desinfectante, aún no desarrollados completamente y en los individuos viejos estos sistemas están ya agotados.

Por lo tanto, para quien maneja un desinfectante, el tomar en cuenta sólo la concentración y naturaleza química del producto, no es concluyente. Tiene mayor valor técnico y científico, someter el desinfectante a una evaluación completa con respecto a la prevención de riesgos y empleo indebido.


Fig.1: Si bien la seguridad de un desinfectante tiene que ver con la
inocuidad que le corresponde frente a la salud humana, animal y del
ambiente, en razón a su naturaleza química y la concentración adecuada de
sus soluciones, es de gran valor técnico y científico someter al desinfectante
a una evaluación completa respecto a la prevención
de riesgos y su empleo indebido.

LA SEGURIDAD DE UCARSAN

Union Carbide Corporation publica anualmente la Hoja de Seguridad de Ucarsan basada en trabajos experimentales de expertos en ventilación, toxicología y prevención de incendios, para conocimiento y utilidad de los usuarios del producto.

La información de esta Hoja de Seguridad considera una serie de aspectos (físicos, químicos, bioquímicos, etc) pero, por razones de espacio, se seleccionan aquellos que son considerados de mayor interés para nuestra realidad de campo.

I. Identificación:
- Nombre: Ucarsan
- Sinónimos: Ninguno
- Ingrediente activo: Glutaraldehído 20% en solución acuosa

II. Características Físicas:
- Punto de Ebullición: 100.5°C a 760 mmHg
- Punto de Congelación: -4°C
- Gravedad Específica: 1.053 a 20/20 °C (H2O=1)
- Presión de vapor a 20°C: 16.0 mmHg
- Densidad de vapor: 0.77 (aire=1)
- Rango de evaporación: 0.88 (butil acetato=1)
- Apariencia y olor: Líquido claro de olor aromático

III.Ingredientes de Ucarsan

Materiales	%	Límite de Exposición (Unidades)
Glutaraldehído	20	0.2 ppmv, máximo, OSHA & ACGIH
Metanol	< 0.20	200 ppm, TWA (piel), OSHA & ACGIH 250 ppm, STEL (piel), OSHA & ACGIH
Solución acuosa surfactante	- 80	Ninguna establecida

Al igual que otros aldehídos, el glutaraldehído es inestable por lo que para evitar su polimerización (inactivación) se utiliza el metanol. Lamentablemente, a concentraciones inadecuadas, el metanol actúa con propiedades tóxicas para el hombre que manipula el desinfectante, así como también para los animales domésticos que serán alojados en las instalaciones sobre las cuales se aplicó el producto.

El metanol ataca al Sistema Nervioso Central (SNC), principalmente a las mucosas nasal y ocular. Asimismo, una exposición del organismo a través del tracto respiratorio o digestivo, a concentraciones inapropiadas de metanol ocasionarán consecuencias cada vez más severas.

Por esta razón, la liga entre la solución acuosa surfactante y el alcohol metílico, contenidos en la fórmula de Ucarsan, ha sido cuidadosa y extensamente sometida a pruebas de seguridad por la Agencia de Protección del Medio Ambiente (EPA) a fin de poder autorizar su uso en los Estados Unidos de Norteamérica (Registro Nº 10352-19). La forma como estos compuestos han sido ligados forma parte de la patente del producto y garantiza inocuidad para el usuario o población animal; así también su alta estabilidad asegura prolongado efecto residual aún en condiciones de contaminación de materia orgánica.

IV. Riesgos para la Salud

Debido a que el desinfectante será manejado por operarios y aplicado sobre superficies, que estarán en contacto con animales, es importante y necesario conocer los posibles efectos sobre los seres vivos. Estos efectos han sido evaluados mediante estudios que corresponden a los siguientes aspectos:

• Toxicidad peroral aguda
• Toxicidad percutánea
• Toxicidad aguda por inhalación
• Irritación en piel y ojos
• Sensibilización y dermatitis alérgica de contacto
• Genotoxicidad
• Teratogenicidad

A. ESTUDIOS SOBRE LA TOXICIDAD PERORAL AGUDA

En la actividad avícola ocurre con frecuencia ingesta de sustancias no alimenticias que pueden ser tóxicas para las aves, más aún si su concentración es elevada. Cuando se aplican desinfectantes esto también puede suceder. A continuación se exponen experiencias realizadas con Ucarsan evaluando este riesgo.

Ensayo: Ucarsan, a diversas diluciones, se ensayó en ratas Wistar machos y hembras, de 100 a 300 g de peso vivo. La administración del producto se hizo mediante sonda intragástrica, utilizando 5 ratas para cada dosis en estudio. Los animales fueron observados durante 14 días para detectar signos de toxicidad.

Resultados: Los valores de la DL50 (dosis letal media) al 14º día, mostrados en la Tabla 1, indican que Ucarsan a concentraciones de 5% de Glutaraldehído o mayores, acusan una toxicidad peroral aguda moderada.

Aunque la DL50 para las concentraciones activas, en el rango de 5 a 50%, es esencialmente similar sobre un volumen básico (ml/kg), se requieren cantidades mayores de glutaraldehído, contenido en Ucarsan, para producir mortalidad a las más altas concentraciones. Esta influencia de la dilución sobre el incremento de la toxicidad ha sido descrita para otros productos químicos. Puede reflejarse diferencias en los rangos de absorción, por la ausencia de alguna lesión local temporal en el tracto alimentario, con las concentraciones más bajas.

Varios animales murieron dentro de los 3 primeros días post-inoculación y algunos sobrevivieron por 6 a 12 días. Al realizar la autopsia se observaron diversos signos, tales como: distensión estomacal congestiva, áreas hemorrágicas en la pared estomacal, engrosamiento del área pilórica; distensión y congestión del intestino delgado. También se encontró congestión variable de las glándulas adrenales, riñones, hígado, bazo y pulmones.

Los signos clínicos de toxicidad incluyen piloerección, respiración acelerada, movimientos lentos, y diarrea. Los sobrevivientes generalmente se restablecen entre 1 a 5 días posdosaje.

Al examinar los animales sacrificados, al final de la experiencia, no se hallaron formaciones patológicas groseras, con excepción de un tenue engrosamiento de la pared estomacal y del área pilórica.

Diluciones de Ucarsan a concentraciones menores al 5% de principio activo, fueron significativamente menos tóxicas. Entonces, se definió como leve la toxicidad letal aguda peroral de diluciones de glutaraldehído al 1% (Tabla 1), mientras que las soluciones acuosas a una concentración de 0.5% (w/w) en 16 ml/kg administrados vía peroral, no ocasionaron mortalidad.

Tabla Nº 1: DL₅₀ de Ucarsan, en ratas, por vía oral a diferentes concentraciones de Glutaraldehído.

Concentración Glutaraldehído %	Sexo y Nº	Como Solución (ml/kg de peso) Prom Val. Extrem.	Como contenido de Glutaraldehído enmg/kg de p.v. Prom. Val. Extrem.
50 45	5 M 5 M	1.30 (0.87-1.94) 1.20 (0.84-1.69)	733 (491-1094) 605 (423-852)
25	5 M 5 M	1.87 (1.26-2.76) 1.54 (1.14-2.08)	497 (335-734) 409 (303-553)
15	5 M 5 F	1.17 (0.72-1.88) 0.88 (0.56-1.35)	183 (113-293) 137 (87-211)
10	5 M 5 F	1.62 (1.01-2.62) 1.07 (0.74-1.55)	168 (105-273) 111 (77-161)
5	5 M 5 F	12.30 (9.13-16.7) 9.85 (7.15-13.6)	123 (92-168) 99 (72-136)
1	5 M 5 F	12.30 (9.13-16.7) 9.85 (7.15-13.6)	123 (92-168) 99 (72-136)
0.5	5 M 5 F	> 16.0 > 16.0	> 160 > 160

* Las cifras entre paréntesis tienen un límite de confianza del 95%


Conclusiones: Los estudios arriba descritos indican que las soluciones acuosas de Ucarsan conteniendo 5% (w/w) o más de glutaraldehído son de moderada toxicidad aguda peroral, mientras que concentraciones menores (incluso 10 veces superiores a las recomendadas para uso de Granjas: 0.1%) son de muy leve toxicidad aguda peroral.

B. ESTUDIOS SOBRE TOXICIDAD PERCUTÁNEA AGUDA

Cuando se utilizan desinfectantes también es posible que el principio activo sea absorbido por vía cutánea, bien sea por el manipuleo de la sustancia o por los vapores de la solución que contactan con la piel, durante un tiempo determinado. En el caso de Ucarsan este fenómeno ha sido investigado con la finalidad de conocer los verdaderos alcances de la contaminación cutánea, tanto para las aves como para los operarios de granja.

Ensayo: Se estudió extensamente la toxicidad percutánea aguda de las soluciones acuosas de Ucarsan, a diversas concentraciones de glutaraldehído. Para la experiencia se utilizaron conejos blancos neozelandeses de 2 a 3 Kg de peso corporal, que recibieron diferentes volúmenes de Ucarsan sobre la piel del dorso rasurado.

Durante la experiencia, se formaron grupos de 4 a 5 animales para aplicarles una dosis-volumen de cada concentración. El material se mantuvo en contacto con la piel rasurada por un período de 24 horas, usando un apósito impermeable. Las dosis-volumen quedaron establecidas entre 0.5 a 16 ml/kg y las concentraciones estuvieron entre 5% al 50% (w/w).

Los animales se mantuvieron en observación durante 14 días con el propósito de detectar signos de toxicidad sistémica. Se inspeccionó la piel en los lugares de aplicación de la solución, removiendo el apósito tiempo después y luego a intervalos periódicos, buscando signos de inflamación local. Se autopsiaron a todos los animales que murieron así como a los sobrevivientes, los cuales fueron sacrificados al final del período de observación.

Resultados: Los resultados sobre la toxicidad letal de las soluciones de Ucarsan se dan en la Tabla 2. A concentraciones de 45 y 50% (w/w) las soluciones mostraron ser de moderada toxicidad letal por absorción percutánea, en comparación con las observadas vía peroral.


Tabla Nº 2: Toxicidad Letal Aguda Media (DL₅₀ ) de Ucarsan ₄₂₀ vía cutánea en conejos a diversas concentraciones de Glutaraldehído.

Concentración Glutaraldehído %	Sexo y Nº	Como Solución (ml/kg de peso) Prom.Val. Extrem.	Como contenido de Glutaraldehído en mg/kg de p.v. Prom. Val. Extrem.
50 50	4-5 M 4-5 M	2.54 (1.46-4.41) 1.59 (0.70-3.59)	1.59 (0.70-3.59) 897 (395-2025)
45 45	4-5 M	2.00 (1.18-3.99) 2.71 (2.24-3.27)	1004 (593-1703) 1360 (1123-1642)
25 25	4-5 M 4-5 M	12.80 (1.00-163.0)* 8.00 (1.91-33.5)	3045 (266-43,358)* 2128 (508-8911)
15 15	4-5 M 4-5 F	16 ml matan 0/5 16 ml matan 1/5
10 10 5	4-5 M 4-5 F	No hubo muertes a: 16 ml/kg 16 ml/kg 16 ml/kg

- Las cifras entre paréntesis tienen un margen de confianza de 95%.
* Amplio margen de confianza debido a que la mortalidad fraccional se da a Amplio margen de confianza debido a que la mortalidad fraccional se da a

Esta información permitió hallar la DL50 percutánea aguda. También se verificó que soluciones de Ucarsan a la concentración del 25% (w/w) de glutaraldehído, y absorbidas por la piel, son leve y significativamente menos tóxicas que cuando se ingieren a la misma concentración. (Comparar Tablas 1 y 2).

La más baja concentración causante de alguna mortalidad fue al 15% (w/w) equivalente a 16 ml/kg que se presentó en 1 de 5 ratas hembras, pero no en machos. Esto equivale a 2496 mg de sustancia activa por kg, contenido en Ucarsan, en las soluciones de 25, 45 y 50% de sustancia activa.

Estas consideraciones indican que la concentración de glutaraldehído aplicado a la piel, parece ser uno de los más importantes factores determinantes percutáneos de toxicidad sistémica, que la cantidad absoluta del material aplicado. No se obtuvo mortalidad al aplicar epicutáneamente Ucarsan a concentraciones del 10% (w/w) de glutaraldehído o menores.

Comparando entonces estos resultados con los de toxicidad aguda peroral, se confirma la bajísima toxicidad percutánea aguda propia de las soluciones acuosas de Ucarsan que contenían menos del 25% (w/w) de glutaraldehído. Ahora bien, el volumen máximo que pudo ser aplicado a los conejos en estudio, es decir, 16ml/kg de solución al 10%, no causó muerte ni signos de toxicidad sistémica. El contenido de Ucarsan -equivalente a 1600 mg de p.a./kilo de peso- corresponde a los 16 ml/kg, lo cual es demasiado para la DL50 percutánea aguda, tanto para las soluciones al 45% como para las de 50% (Tabla 1). Con esto nuevamente se enfatiza que la concentración es el mayor factor determinante para la toxicidad sistémica percutánea, siendo concordante con los descubrimientos sobre balance de las sustancias cutáneas, así como con otros estudios farmacocinéticos efectuados sobre este tema.


Tabla Nº 3: Sintomatología clínica de la toxicidad percutánea en conejos evaluando Ucarsan a diversas concentraciones de Glutaraldehído.

Concentración de Glutaraldehído % w/w	Cambios inflamatorios	Duración* días
50	- Edema, necrosis y formación de costra	14
45	- Eritema, necrosis y edema - Formación de costra	14 días Desde 2 días
25	- Edema, necrosis y formación de costra	14 días
15	- Eritema y necrosis - Edema - Descamación y formación de costra	14 días Primeros 7 días 7-14 días
10	- Eritema - Edema - Necrosis - Descamación y formación de costra	14 días 1er día Primeros 7 días 7-14 días
5	- Eritema y equimosis	1er día

* El tiempo de observación empleado, fue de 14 días post-aplicación.

Al examinar a los animales que murieron durante el estudio, por lo general entre 1 y 3 días postratamiento, se encontró solamente congestión hepática, pulmonar, renal y esplénica. Des-pués de 2 semanas de observación, se sacrificaron a los sobrevi-vientes los cuales no presentaron anormalidades a la necropsia.

Los cambios inflamatorios locales de la piel, producidos a las 24 horas, posaplicación de Ucarsan a diferentes concentraciones de glutaraldehído figuran en la Tabla 3.

Al mantener esta oclusión por 24 horas, a concentraciones del 10% o mayores, se apreció severa inflamación local. Bajo estas exigentes condiciones y según la experiencia lograda, las soluciones al 5% produjeron pequeña a moderada inflamación local.

Conclusiones: Estos estudios indican un riesgo potencial cuando Ucarsan se aplica percutáneamente a concentraciones de 45% y 50% (w/w). Para soluciones que contienen 25% (w/w) de p.a., la posibilidad de una toxicidad sistémica por absorción percutánea es significativamente baja.

No presenta riesgos sistémicos, la contaminación aguda de la piel por concentraciones de 10% o menores.

C. TOXICIDAD AGUDA POR INHALACIÓN

Se sabe que los pulmones ofrecen una amplia superficie de absorción, que se incrementa con la correspondiente a las vías respiratorias superiores.

En tales circunstancias, la presencia de una sustancia potencialmente tóxica en el ambiente (vapores), puede ser riesgosa si el tiempo de inhalación es prolongado o si su concentración es elevada. Igualmente debe tomarse en cuenta que las afecciones respiratorias de carácter microbiano, alérgico o de otra naturaleza agravan este riesgo.

Las siguientes experiencias se han realizado con el propósito de aclarar dudas sobre el empleo de Ucarsan en soluciones de uso, durante la práctica rutinaria de desinfección de las instalaciones avícolas.

Para ello, se ha estudiado la toxicidad aguda por inhalación de los vapores de diferentes soluciones de Ucarsan generados a temperatura ambiental. En la experiencia se expusieron ratas por varias horas, en atmósferas sustancialmente saturadas con el propósito de determinar la DL50 para esta modalidad de riesgo.

Ensayo 1: Se produjeron atmósferas estáticamente generadas acondicionando aproximadamente 100 ml de la solución en prueba, en una bandeja colocada dentro de una cámara de exposición o inhalación, de 120 litros de capacidad, con el propósito de permitir al vapor equilibrarse dentro de un período de 16-18 horas. Las ratas, se introdujeron en la cámara dentro de una jaula tipo caja, con empaquetaduras para minimizar la pérdida de vapor desde la cámara de exposición.

También se establecieron atmósferas dinámicamente generadas mediante pasaje de aire seco, a la tasa de 2.5 litros por minuto, a través de un disco de vidrio perforado inmerso a una profundidad de 3 a 4 cm bajo la superficie de la solución de Ucarsan (contenido en un frasco de vidrio limpio). La atmósfera resultante fue vertida a las ratas en una cámara de exposición.

Resultados: Los hallazgos (Tabla 4) no muestran mayor variación en función al método de generación de vapor de Ucarsan, ni por efecto de diferentes concentraciones de glutaraldehído. No hubieron muertes durante la exposición ni ni a lo largo del período de observación (14 días).

Algunos signos de toxicidad se apreciaron al momento de la exposición y en el primer y segundo día post-exposición. Estos se limitaron a sequedad periocular, perinasal, y respiración bucal sonora; unos cuantos animales manifestaron ligera baja de peso. Los animales sacrificados al final de la observación no mostraron anormalidades.

Tabla Nº 4: Toxicidad aguda en ratas por inhalación de vapores saturados de Ucarsan a diversas concentraciones de glutaraldehído y a temperatura ambiental.

Concentración de Glutaraldehído% Gener. de vapores	Temp. ° C	Condiciones*	Tiempo de exposición (Horas)	Mortalidad (Ratas muertas/Ratas expuestas)
50 45	45 19	Estática Dinámica	8 8	0/6 0/6
25 25 25	20 20 21	Estática Dinámica Estática	8 8 8	0/6 0/6 0/6

* Estática: equilibrio nocturno de los cambios atmosféricos contra soluciones
* Dinámica: La corriente de aire burbuja a través de la solución y luego pasa a la cámara de exposición.


Fig. 3: La seguridad que ofrece Ucarsan, garantiza la salud y productividad de las aves.

Ensayo 2: En el estudio anterior no se midió la concentración de los vapores de glutaraldehído en la cámara de exposición. Los hallazgos obtenidos en dicha experiencia condujeron a un estudio en el cual se hicieron mediciones secuenciales de la concentración de los vapores de glutaraldehído en la cámara de exposición y durante la exposición de las ratas a una atmósfera de vapor estáticamente generada.

La atmósfera se produjo a partir de una solución acuosa de Ucarsan a una concentración del 50% (w/w) de glutaraldehído y a una temperatura de 23º C.

Tabla Nº 5: Mortalidad por inhalación de vapores de Ucarsan durante 4 horas (Ratas Fischer 344)

Concentración Glutaraldehído más importante	Sexo	Mortalidad (Ratas muertas/Ratas expuestas)	Tiempo de efecto letal
42.7	M F	6/6 3/6	Durante la exposición 3 días 1 hasta 3 días
23.0	M F	2/6 2/6	Primer día Primer día
10.5	M F	0/6 0/6	- -

Se expusieron así 6 ratas machos durante 6 horas. La concentración de vapor de Ucarsan en la cámara, al comienzo de la exposición, fue de 11.0 ppmv y decreció gradualmente a 2.0 ppmv. Finalmente, terminadas las 6 horas de exposición, el promedio de concentración en el tiempo indicado, presentó cifras de 4.0 + 3.4 de Error Standard (E.S.) ppmv.

Resultados: No se produjeron muertes durante la exposición ni dentro de los 14 días post-exposición. Los signos de irritación durante la exposición y en el período inmediato post-exposición, se manifestaron por sequedad periocular y respiración dificultosa. respiración dificultosa.

Los exámenes realizados a los animales, sacrificados al final del período de observación, no revelaron patología alguna.

Ensayo 3: Con el propósito de conocer los efectos de una posible inhalación aguda, se expusieron grupos de 6 ratas machos Fischer 344 y 6 hembras, durante 4 horas a la solución de Ucarsan a diferentes concen-traciones atmosféricas de vapor de glutaraldehído. Tales concentra-ciones fueron generadas por pasaje de aire caliente (65ºC) a través de un tubo evaporador a contracorriente rotante para fluir una solución diluida de Ucarsan. En este sentido, se defirieron las concentraciones de vapor que debían introducirse dentro de la cámara de exposición, para producir suficiente información sobre la dosis letal, aplicable al cálculo de una concentración letal media (CL50) durante 4 horas de exposición. Como testigo se contó con un grupo de animales expuestos solamente al aire ambiental.

Resultados: La información sobre la mortalidad producida por diferentes concentraciones de vapor de glutaraldehído en las cámaras se muestra en la Tabla 5.

La información de la concentración letal permitió el cálculo de las siguientes CL50 aguda para 4 horas:
- Ratas macho = 23.5 ppmv
(95% límite de confianza: 16.8-32.8 ppmv)
- Ratas hembra = 40.1 ppmv
(95% límite de confianza: 15.2-105.8 ppmv)

Los signos de irritación detectados en todas las concentraciones de exposición fueron: respiración sonora y bucal, exceso de salivación y lagrimación.

El cuadro de estudios oculares muestra similares
respuestas en el área conjuntival y córnea de los conejos
estudiados, concluyéndose que Ucarsan a
concentraciones de 0.1% de sustancia activa no
produce efecto nocivo.

Tabla 6: Efectos irritantes primarios de Ucarsan a diversas concentraciones de Glutaraldehído en la conjuntiva ocular de conejos (Seis animales por grupo)

Concentración de Glutaraldehído % w/w	Volumen ml	Efectos observados en 6 animales para cada grupo
5.0	0.1 0.01 0.005	- Severa queratitis persistente; neovascularización de córnea, severa blefaritis y conjuntivitis. - Retraso de la menor a moderada lesión corneal con marcada conjuntivitis persistente de 2 a 3 semanas. - Eventual lesión corneal (24 horas) con moderada a marcada conjuntivitis, persistente durante 2 semanas.
2.0	0.1 0.01 0.05	- Menor lesión corneal entre 2 a 3 días; moderada a marcada conjuntivitis, persistente por 2 o 3 semanas. - Conjuntivitis moderada durante 3 días, sin lesión corneal. - Menor a moderada conjuntivitis durante 3 días, sin lesión corneal.
1.0	0.1 0.01	- Lesión corneal menor entre 2 a 7 días, con moderada a marcada conjuntivitis persistente hasta 2 semanas. - Menor a moderada conjuntivitis de 2 a 3 días de duración, sin lesión corneal.
0.5	0.1 0.01	- Leve congestión de conjuntiva, durante 48 horas, sin lesión corneal. - Mínima congestión de conjuntiva por menos de 24 horas, sin lesión corneal
0.2	0.1 0.01	- Mínima congestión de conjuntiva por 24 horas de duración, sin lesión corneal. - Sin efectos.
0.1	0.1 0.01	- Sin efectos. - Sin efectos.

Tabla 7: Efectos irritantes primarios en la piel rasurada del dorso de conejo (6 animales en cada grupo)

Concentración de Glutaraldehído %	Concentración de Glutaraldehído %
50	Persistencia de eritema moderado, edema marcado y múltiples focos de necrosis dérmica.
45	Moderado a severo eritema persistente por 2 a 3 semanas; mediano a severo edema persistente por 7 a 14 días, con focos dispersos de necrosis dérmica.
25	Menor a moderado eritema y mediano a moderado edema, persistente por 7 a 14 días. Foco disperso de necrosis dérmica.
10	Eritema moderado por 14 a 21 días de duración, edema mediano a moderado por 7 a 14 días, y foco disperso de necrosis dérmica.
5	Eritema menor a moderado persistente por 2 a 14 días; edema menor en 50% de los animales con persistencia por 7 días. Un animal con foco disperso de necrosis dérmica.
2	Eritema menor de 1 a 7 días de duración y edema menor en dos animales durante 24 horas.
1	Sin efectos.

Adicionalmente las ratas macho y hembra del grupo de exposición a 42.7 ppmv, manifestaron decrecimiento de la frecuencia respiratoria, lentitud en los reflejos normales y respiración abdominal.

La mayoría de estos signos persistieron durante la primera semana post-exposición y subsistieron durante la segunda. Para todos los grupos hubo un decrecimiento significativo en relación al consumo de alimento y agua así como en la ganancia de peso corporal.

Los hallazgos a 10.6 ppm concuerdan con aquellos estudios en vapores saturados, discutidos anteriormente, en los que no hubo muertes.

Conclusiones: Los resultados obtenidos indican que los vapores de Ucarsan generados a temperatura ambiental pueden producir sensación de efectos irritantes, pero no son agudamente injuriosos. Sin embargo, concentraciones muy altas y en presencia de temperatura generadora de vapor (no posibles de alcanzar en la práctica de campo), pueden ser dañinas.

D. OTROS ESTUDIOS TOXICOÓGICOS
Las tablas 6 y 7 reúnen la información lograda mediante el uso de diversas concentraciones de Ucarsan instilados en la conjuntiva ocular, y piel rasurada de conejo.

a) Sobre irritación primaria en piel y ojo

El cuadro de estudios oculares muestra similares respuestas en el área conjuntival y córnea de los conejos estudiados, concluyéndose que Ucarsan a concentraciones de 0.1% de sustancia activa no produce efecto nocivo.

Cuando se evaluó el efecto de diferentes concentraciones de principio activo sobre la piel de conejos, se determinó que los efectos se presentan sólo a altas dosis, al menos 20 veces superiores a las usualmente recomendadas para uso en instalaciones.

Union Carbide Corporation, ha conducido exámenes
in vitro sobre mutagenicidad con Ucarsan 420 no
hallando efectos relacionados a dosis con respecto a la
mutación de genes en células ováricas de hamsters
chinos.

b) Sensibilización y dermatitis alérgica de contacto

Para el estudio, durante tres semanas se aplicó 10 apósitos con la solución de Ucarsan a personas cuya edad fluctuaba entre 21 y 50 años. La solución fue aplicada epicutáneamente en la parte superior lateral del brazo durante 48 a 72 horas. Se utilizó Ucarsan a una concentración inductora de glutaraldehído de 0.1% en 102 sujetos; otra concentración inductora de 5% de glutaraldehído se aplicó a 30 personas.

Los resultados indicaron que ninguna de las personas que fueron expuestas a la concentración de 0.1% de glutaraldehído fueron sensibilizadas, pero 23.3% (7 personas) a las cuales se les aplicó la solución al 5% sí dieron reacción positiva al reto.

Estudios similares en poblaciones mayores y a otras concentraciones, aplicadas con el mismo sistema de apósitos en región interescapular, dieron igualmente resultados confirmatorios de inocuidad de las soluciones experimentadas.

c) Genotoxicidad

Se ha investigado, mediante estudios específicos, el potencial mutagénico del glutaraldehído en los sistemas bacterianos. Uno de ellos reveló débil mutagenicidad de S. typhimurium cepa TA 100. Sin embargo, el incremento fue generalmente menor que la réplica en los testigos.

Otros estudios no han demostrado efectos mutagénicos - con activación metabólica o sin ella en cepa TA 98 y TA 100 de S. typhimurium.

El glutaraldehído reacciona fuerte e irreversiblemente con las aminas primarias de las proteínas. Entonces esta reacción del glutaraldehído, con las proteínas celulares permite su eliminación, cuando ingresa a través de la pared celular. Como resultado de este tipo de reacción, la toxicidad celular se observa probablemente antes, pudiendo ocurrir alguna interacción con los ácidos nucleicos básicos, fenómeno que explica en parte por qué solamente se han visto unos cuantos efectos positivos en el material bacteriano ensayado.

Union Carbide Corporation, ha conducido exámenes in vitro sobre mutagenicidad con Ucarsan420 no hallando efectos relacionados a dosis con respecto a la mutación de genes en células ováricas de hamsters chinos. También se investigó la capacidad de Ucarsan para producir daño celular en Drosophila melanogaster y ratones. Frente a los controles no se encontró diferencias en el índice letal dominante cuando se observaron ratones que habían recibido Ucarsan.

d) Teratogenicidad

En una investigación realizada en ratones, se utilizó Ucarsan en diluciones acuosas de glutaraldehído de 16, 20, 24, 40, 50 y 100 mg/kg durante 6 de 15 días de preñez.

Las muertes ocurrieron a dosis de 24 mg/kg o más. A 100 mg/kg hubo evidencia de fetotoxicidad manifestada por decrecimiento del cuerpo y un aumento del número de malformaciones esqueléticas. A menos de 100 mg/kg no hubo indicación de fetotoxicidad ni presencia de anormalidades viscerales o esqueléticas.

En otro estudio basado en resultados previos, realizados en ratonas gestantes se les administró Ucarsan, vía peroral, a concentraciones de 3.3, 10 y 30 mg de glutaraldehído/kilo de peso vivo del 7º al 12º día de preñez, sacrificándolas a los 18 días. Se vió que a 30 mg/kg había un ligero decrecimiento en el peso del cuerpo de la madre; sin embargo, no hubo evidencia de embriotoxicidad, fetotoxicidad ni teratogenicidad.

Otro estudio en ratas con dosis de 100, 300 y 1000 mg/kg sí produjo muertes de las hembras gestantes. En ratas albinas, la dosis máxima tolerada fue 50 mg/kg. La dosis peroral de 25 y 50 mg/kg dadas del 6º al 15º día de preñez causó baja de peso frente al testigo, pero no hubo signos de toxicidad materna; tampoco evidencia de fetotoxicidad ni malformaciones esqueléticas o viscerales.

Estos estudios demuestran que Ucarsan puede producir fetotoxicidad sólo cuando es aplicado en altas dosis de glutaraldehído, no habiendo evidencia de efectos teratogénicos.

CONCLUSION

Los estudios realizados con el propósito de obtener información sobre la seguridad de Ucarsan en solución de uso (1:200) han puesto de manifiesto lo siguiente:

a) La toxicidad peroral aguda, para animales de laboratorio, requiere de cantidades mucho mayores de glutaraldehído que la contenida en Ucarsan.
b) La toxicidad percutánea aguda, igualmente ha sido determinada a niveles que distan considerablemente de los valores o concentraciones de uso; es decir, la posibilidad de una toxicidad sistémica por absorción percutánea es significativamente baja.
c) La toxicidad aguda por inhalación de vapores de Ucarsan generados a temperatura ambiental pueden producir sensación de efecto irritante sin ocasionar resultados agudamente injuriosos; más aún si procede de soluciones de uso en prácticas de campo.
d) La concentración de 0.1% de glutaraldehído contenido en Ucarsan (1:200) no produce efecto nocivo sobre la piel ni sobre mucosa ocular.
e) Ninguno de los sujetos expuestos a concentraciones de 0.1% de glutaraldehído (contenido en Ucarsan 1:200) tuvieron problemas de sensibilización (dermatitis alérgica).
f) Ucarsan ha probado que no es una sustancia teratogénica ni genotóxica.