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CETOSIS. INMUNOSUPRESION. METABOLISMO DE LA UREA
INTRODUCCION:
El hígado es el órgano más importante en el mantenimiento
de la homeostasis metabólica en los animales. Esto incluye nume-rosos
procesos metabólicos relacionados a los carbohidratos, lípidos,
aminoácidos dietéticos, vitaminas, etc.
El hígado también está involucrado en la síntesis de proteínas séricas, biotransformación
de los metabolitos circulatorios, detoxificación y excreción de deshechos, producto
de los venenos denominados xenobióticos.
El hígado es vulnerable a una variedad de agresiones metabólicas, tóxicas, microbianas,
y circulatorias. Si la resistencia contra estas agresiones es vencida, la función
hepática comienza a fallar conduciendo a graves consecuencias. Como en otros
órganos, el hígado puede estar enfermo mucho tiempo antes que las fallas en
su función se evidencien. La capacidad máxima funcional del hígado bovino es
sobrepasada cuando el 50% del parénquima se encuentra comprometido.
Es importante saber que los test funcionales clínicos-químicos permanecen normales
aunque sólo exista un remanente funcional del 25%.
En la vaca, los cambios patológicos pueden ser resultados de disturbios
metabólicos, disturbios en la fermentación ruminal, intoxicaciones,
e infecciones virales y/o bacterianas. En las vacas de alta producción
lechera la lipidosis hepática es la causa más común de
falla hepática.
Aunque a menudo se demuestra que las gotas de grasa pueden ser observadas en
todas las vacas lecheras en el post parto temprano, es claro que el síndrome
clínico definido existe en asociación con una considerable acumulación
de grasa en el hepatocito. Esta lipidosis es la causa de un número de
enfermedades que se evidencian en el periparto, o es secundaria a problemas
específicos que se explicará más adelante.
TRIGLICERIDOS (TGC), Y SINTESIS DE LIPOPROTEINAS EN EL HIGADO DURANTE LA PREÑEZ
Y LACTACION TEMPRANA.
Durante la última fase de la preñez, y en el período de
lactación temprana es necesaria una gran ingestión de glucosa,
pero como solo pequeñas cantidades son absorbidas desde el intestino,
los rumiantes tienen dependencia de otros combustibles metabólicos y
mantienen un permanentemente estado neoglucogénico.
Cuando las vacas experimentan un período de balance energético
negativo (BEN), ocurren cambios en un número importante de hormonas (insulina,
glucagón, somatotrofina) las cuales activan el sistema enzimático
lipolítico a nivel del tejido adiposo periférico, e inducen cambios
en la neoglucogénesis y en la cetogénesis. Este estado de lipólisis
característico de la fase de homeorrexis durante la lactancia temprana
hace que el tejido graso se convierta en Acidos Grasos Libres (AGL o NEFA),
y glicerol.
En el hígado, el glicerol puede ser usado para producir glucosa, o puede
ser recombinado con los AGL (ácidos grasos libres) para formar triacylgliceroles
los cuales pueden ser depositados en el hepatocito o descargados a la sangre
como Lipoproteínas de Muy Baja Densidad (LMBD).
Los Acidos Grasos Libres, pueden ser también degradados a través
de la Beta Oxidación y convertidos en Acetil – CoA.
Este Acetil-CoA se combina con el Ácido Oxalacético y entra en
el ciclo de Krebs para producir ATP. Aquí el metabolismo de las grasas
compite con la Neoglucogénesis porque ambas reacciones seriales necesitan
Oxalacetato.
Si no hay suficiente Oxalacetato disponible por una falta de precursores glucogénicos
tales como: el propionato, acetato, glicerol, o aminoácidos; o porque
exista una gran demanda de glucosa, el Acetil–CoA no puede ser introducido
en el ciclo de Krebs, por lo tanto es convertido en Cuerpos Cetónicos
(CC). Estos CC son una importante fuente de energía durante al ayuno,
la lactación o la preñez, pero pueden alterar el estado metabólico
cuando su concentración excede ciertos niveles.
PRESENTACION ESQUEMATICA DEL TRANSPORTE Y DESTINO DE LOS LIPIDOS ENDOGENOS
FIGURA N°1
En resumen, dos factores pueden aumentar la movilización de AGL: un aumento
de la lipólisis, o una disminución de la esterificación
(la reacción reversa).
Los AGL descargados del tejido adiposo solo pueden difundirse al plasma si existe
suficiente cantidad de albúmina disponible para lograr la solubilización
de los mismos. Entonces un tercer factor esta comprometido en la movilización
de los AGL, y es la disponibilidad de albúmina.
El rango de movilización de los AGL está reflejado por su concentración
plasmática; si el aumento es significativo indica una alto rango de lipólisis,
o una falla en la utilización. A veces existen confusiones cuando ocurre
una gran movilización desde los tejidos grasos pero con baja concentración
de AGL, y este caso solo se puede verificar cuando la utilización periférica
es alta.
Cuando existen altas concentraciones de CC como se explicó anteriormente,
el estado metabólico se encuentra comprometido, se reduce la ingesta
de alimentos, disminuye la movilización de los AGL, y como consecuencia
el BEN (Balance Energético Negativo) se perpetúa peligrosamente.
Hay un eslabón metabólico entre gluconeogénesis y cetogénesis,
pero la forma que estos eslabones operan es todavía una materia de investigación.
El aumento de la concentración de corticoides antes del parto y la disminución
de la hormona tiroidea después del parto produce una movilización
importante de aminoácidos (proteólisis), los cuales proveen el
substrato para la neoglucogénesis. La lipidosis hepática es el
resultado de una situación en la cual el rango de formación de
TGC (Triglicéridos) en el hígado excede a la formación
y descarga de LMBD hacia la circulación.
El hígado y el tejido adiposo son usados para depositar grasas como reserva
de combustible energético. En la vaca el balance energético es
generalmente positivo durante la última parte de la lactación
y durante el período seco, esto puede producir un depósito de
grasa en este período. Este es un importante rasgo puesto que después
del parto se espera un período de BEN. En las semanas posteriores
al período puerperal la cantidad de grasa en el hígado retorna
a la normalidad.
Vacas con un fuerte balance energético positivo durante el período
de seca, acumulan más grasas en el hígado y en el tejido adiposo.
Cuando las vacas entran al período de seca en muy buena condición
corporal este efecto está potencializado.
Después del parto, el BEN se desarrolla porque el inicio de la lactación
utiliza mucha más energía que el estado gestacional tardío
(últimos 45 días preparto). En las vacas de muy alta producción
lechera el Balance Energético Negativo comienza antes del parto puesto
que en estos animales la disminución del consumo de materia seca por
disminución del apetito se inicia al comienzo de la producción
del calostro.
Después del parto, estas vacas experimentan un déficit energético
más pronunciado por su alto potencial productivo. Las vacas en muy buen
estado corporal o gordas, tienden a iniciar la lactancia con más alta
producción que las vacas en condición corporal normal. En cualquiera
de los dos casos el hígado está expuesto a grandes cantidades
de AGL que vienen desde el tejido adiposo y provoca una deposición de
TGC en las células hepáticas que ya tienen un depósito
graso.
Se ha demostrado que la actividad de la enzima Diacylglicerol-acyl transferasa
(DGAT) está aumentada en las células hepáticas después
del parto. La DGAT estimula la conversión de Acidos Grasos en TGC. También
la enzima intrahepática Fosfatidato Fosfohidrolasa (FAF) aumenta unas
10 veces en esta etapa productiva.
La FAF estimula la síntesis de TGC en el hígado, y se sabe que
el aumento de la actividad de esta enzima es necesario para controlar la alta
exposición citotóxica de los Acidos Grasos en el puerperio temprano.
En un gran número de casos se demostró que particularmente la
secreción de LMBD es insuficiente para mantener el equilibrio fisiológico
entre la gran producción de TGC y su eliminación a la sangre,
siempre bajo la forma de Lipoproteínas de Muy Baja Densidad.
En las vacas lactantes la demanda en la producción de LMBD es muy alta,
puesto que provee a la ubre la mayor parte de los lípidos necesarios
la para la producción de grasa láctea.
En el caso de una falla hepática (infiltración grasa, lipidosis),
o cuando existe una inadecuada oferta de proteínas, la síntesis
hepática de Apoproteína A se torna incompetente, esto disminuye
la habilidad que tiene el hígado de producir y secretar LMBD. Como consecuencia
la acumulación de TGC en el hepatocito continúa indefinidamente.
Si la producción de Apoproteínas se inhibe con ethioneína
(inhibidor de su síntesis), se puede inducir artificialmente una lipidosis
hepática. En este punto se debe poner énfasis, pues las micotoxinas
derivadas del Aspergillus (B1 y B2) son potentes inhibidoras de la síntesis
del núcleo básico de la Apoproteínas, conduciendo a una
deficiente eliminación desde el hígado de LMBD, lo cual conduce
a una degeneración grasa con gran impacto en las funciones vitales del
hepatocito.
Si las vacas secas son sometidas a una dieta extremadamente baja en proteínas,
aumenta la incidencia de lipidosis hepática. Esto sucede cuando son secadas
60 días antes del parto con muy bajo estado corporal, y son alimentadas
en campos bajos o de muy mala calidad con déficit proteico, y los últimos
30 días antes del parto, se someten a una dieta muy alta en energía.
Recientemente se han realizado trabajos que demuestran que las hormonas responsables
de la activación de las lipasas hormona sensible, inhiben la lipogénesis
y la síntesis de glucógeno, pero además frenan la producción
de LMBD mientras que la síntesis de TGC intrahepática continúa.
CONSECUENCIA DE LOS LIPIDOS HEPATICOS
La acumulación temporaria de grasa en el hígado es un proceso
fisiológico normal.
Todas las vacas de alta producción tienen un grado moderado de lipidosis
hepática después del período de seca y acumulan grasa en
el hígado durante los primeros días que siguen al parto. La acumulación
de grasa en el hígado hace su pico dentro de las 2 semanas post parto,
a partir de entonces retorna a la normalidad.
Estas situaciones extremas pueden conducir al denominado Síndrome
De La Vaca Gorda. Estas vacas se encuentran deprimidas, anoréxicas,
pierden peso rápidamente y se tornan débiles.
Numerosas enfermedades recurrentes como: endometritis, retención de placenta,
hipocalcemia comatosa, mastitis y desplazamiento abomasal, pueden agravar el
cuadro clínico, y es lo que ocurre justamente en vacas con lipidosis
hepática. (Figura N°2)
FIGURA N°2
Puede esperarse que en vacas con lesiones menos severas de lipidosis tengan
la función hepática afectada. En vacas con leve infiltración
grasa se puede verificar que el tiempo de desaparición de las endotoxinas
bacterianas está fuertemente incrementada.
Sin embargo, en muchos casos la lipidosis es una condición reversible,
y gracias a la sobrecapacidad funcional del hepatocito el efecto negativo de
esta lesión esta restringida a un cam-bio inmediato en las condiciones
nutritivas.
Cuando las vacas entran en una estado de restricción alimenticia y luego
son alimentadas normalmente, la infiltración grasa retorna a su valor
normal a los 18 días posteriores. La función de las células
hepáticas se encuentra alterada cuando la acumulación grasa es
continua y acumulativa.
Las vacas después de un ayuno prolongado, presentan alteraciones a nivel
del hepatocito; una de las más importantes es la disminución de
la superficie que ocupa el Retículo Endoplásmico Rugoso, y una
menor cantidad de mitocondrias por unidad de volumen.
La actividad plasmática de las enzimas que son usadas para evaluar la
condición del hígado, como son la LHD (Láctico Deshidrogenasa),
FA (Fosfatasa Alcalina), AST, (Aspartato Amino-Transferasa), y Gamma GT (Gamma
Glutamil Trans-Peptidasa), se encuentran elevadas en las vacas con severa lipidosis
hepática, con relación a vacas normales en el mismo estado de
lactación.
La capacidad del hígado como órgano detoxificador esta alterada.
En numerosas enfermedades en el post parto temprano, directa o indirectamente
relacionadas al BEN, se pueden producir endotoxinas bacterianas. Se halló
endotoxemia portal en la acidosis ruminal. Las vacas alimentadas con alto grano
en el post parto temprano, presentan una acidosis ruminal latente, patología
leve y de corta duración; pero si la endotoxemia portal coincide con
un hígado con infiltración grasa, esta endotoxemia se transforma
en sistémica ocasionando graves trastornos a nivel metabólico.
Aún con infiltraciones grasas leves el tiempo de desaparición
de las endotoxinas es de 16 a 20 veces más larga que en las vacas normales,
y si el daño es severo el hígado es incapaz de eliminarlas totalmente.
Estos resultados provocan diversas enfermedades infecciosas y metabólicas
tales como: laminitis, erosiones de la suela de la pezuña, úlceras
podales, endometritis y mastitis.
La endotoxicosis subclínica puede devenir en clínica, cuando las
vacas sufren una lipidosis hepática importante, cuyos signos están
inducidos por los eicosanoicos como el Tromboxano A2, prostaciclinas y prostaglandinas.
Los eicosanoicos son responsables además de la disminución de
la motilidad del músculo liso abomasal durante el desplazamiento de este
órgano. Recientemente se ha propuesto como origen de la disminución
de la movilidad del abomaso, a una pérdida de la fase excitadora colinérgica
y a un aumento del tono inhibitorio nitrooxérgico.
Es muy importante tener en cuenta que el glucógeno contenido en el hepatocito
protege a las células contra una lipidosis patológica. Las lipidosis
más severas siempre están asociadas a una depleción de
glucógeno hepático.
Las cetosis espontáneas ocurren principalmente cerca del pico de la lactancia
(tres a cuatro semanas post parto). Una cetosis leve inmediata al parto, se
agrava frente a una infiltración grasa en el hígado.
Las vacas con lipidosis provocan fallas en el tratamiento de enfermedades que
no son graves en las vacas normales. Vacas con metritis y/o retención
placentaria, pueden morir a pesar de una terapéutica antibiótica
intensiva, y vacas con cetosis graves con cetonuria manifiesta, no responden
a la terapéutica con glucosa y corticoides.
En conclusión: un hígado graso aumenta la morbilidad y la
mortalidad de las enfermedades peripartales comunes.
RELACION ENTRE EL BEN (BALANCE ENERGÉTICO NEGATIVO) Y LA LIPIDOSIS
HEPATICA POST PARTO
La lipidosis hepática peripartal en las vacas de alta producción
de leche, es una de las causales de los problemas reproductivos y sanitarios,
afectando negativamente la rentabilidad de una explotación.
Tanto la disminución de la fertilidad como los problemas sanitarios,
están relacionadas estrechamente a la severidad del balance energético
negativo después del parto.
Las vacas con hígado graso, tienen una reducida eficiencia reproductiva.
El balance energético post parto está inversamente correlacionado
al tiempo de la primera ovulación y positivamente relacionado con la
concentración de progesterona en leche.
El balance energético (nivel de glucosa sanguínea / concentración
de insulina) regula específicamente la función ovárica.
El Factor de Desarrollo Símil Insulínico I (IGF-I) sirve como
mediador hormonal para esta regulación. El IGF-I es un potente estimulante
de las células granulosas foliculares bovinas y de la esteroidogénesis
luteal. Por lo tanto, la su concentración en sangre, está influenciada
por una variación en la ingesta de energía y proteína.
La concentración de IGF-I se encuentra reducida en las vacas lactantes
de alta producción. Si se corrige la ingesta energética, se acorta
el balance energético negativo, con lo que se logra un aumento del IGF-I
sérico, provocando el incremento en la concentración de progesterona
en el primer y segundo ciclo sexual, redundando en una mejora de la función
reproductiva.
Las vacas con BEN severo, retrasan el inicio de su actividad ovárica
y muchos animales no demuestran ningún signo de celo antes de los 80
a 100 días de lactación.
Los posteriores ciclos sexuales son irregulares debido a la existencia de cuerpos
lúteos persistentes. Entre 160 y 180 días post parto, solo el
35% de las vacas están preñadas.
Los folículos y los ositos que inician su desarrollo durante el período
de un BEN severo y de una Lipidosis Hepática, tienen menor potencialidad
en su desarrollo.
La insulina es una de las hormonas más importantes que controlan el metabolismo.
La insulina plasmática es baja durante la lactancia temprana, elevando
su concentración entre el medio y el final del período lactacional.
En vacas secas la concentración es mayor.
La repuesta insulínica a la glucosa en los tejidos es baja en la preñez
tardía y en los primeros días del parto. En las vacas no preñadas
o no lactantes esta respuesta es superior, esto es útil para proteger
al feto de la hipoglucemia.
La disminución de la respuesta a la insulina en la preñez tardía
esta asociada con una disminución de número de receptores insulínicos
en el tejido adiposo. Esta insulino resistencia está causada por la acción
conjunta de diversas hormonas como ser: progesterona, hormona de desarrollo
(somatotrofina), hormonas adrenérgicas, o glucagón.
La insulina tiene un rol central en el cambio que se produce entre la fase lipogénica
al inicio de la preñez, a la fase lipolítica durante la preñez
tardía y la lactación temprana.
La disminución de la respuesta insulínica (insulino resistencia)
en la preñez tardía y en la lactancia temprana, inhibe tanto el
llenado ruminal como las contracciones abomasales. Todo esto, junto a la existencia
de una hipocalcemia fisiológica puerperal interviene en la patogénesis
del desplazamiento abomasal. Se deberá prevenir el hígado graso
post parto, lo cual se logra con una adecuada preparación en la alimentación
y manejo de la vaca seca, y en la prevención del desarrollo de un severo
BEN puerperal.
Si las condiciones energéticas de mantenimiento de una vaca seca de alta
producción 5 semanas antes del parto, y con un peso de 500 a 600 Kg es
de 10 a 20 Mcal EM, en el período de transición la energía
consumida no puede ser mayor a 38/42 Mcal de EM, ni menos de 10 Mcal
El final de la preñez requiere grandes recursos metabólicos, el
desarrollo de la masa placento-fetal consume diariamente 0,82 Mcal de EM, 117
gr de proteína, 10,3 gr de Ca, 5,5 gr de P y 0,2 gr de Mg.
En este estadio, la densidad energética de la dieta debería ser
de 1,6 Mcal EM/Kg MS, la proteína cruda del 14 al 17%, -con el 30 al
35% de esa proteína en forma no degradable en el rumen- el aporte de
hidratos de carbono no estructurales (HCNE) del 20 al 25% de la MS y el aporte
de FDN no superior al 0,86% del peso vivo (PV) en vaquillonas de primer parto
y de 0,92% en vacas adultas.
Cuando se produce el parto y comienza la producción de calostro, estos
requerimientos se ven incrementados rápidamente. Así la producción
de 10 litros de calostro por día requiere 11 Mcal de EM, 140 gr de proteína,
23 gr de Ca, 9 gr de P y 1 gr de Mg. En este momento la densidad energética
de la dieta debería ser de 2,4 a 2,8 Mcal EM/Kg de MS, la proteína
del 16 al 18 %, con el 38 al 42% como proteína no degradable en el rumen
y de alto valor biológico.
El aporte de HCNE del 35 al 41% de la MS y el aporte de FDN de no más
del 0,79% en vaquillonas de primera parición y del 0,87% en vacas adultas.
Se ha demostrado que la utilización de la energía por parte de
los tejidos fetales en desarrollo es altamente ineficiente y que los substratos
energéticos predominantemente utilizados por esos tejidos son la glucosa,
la fructosa, el lactato y algunos aminoácidos.
El 25% de la glucosa producida por neoglucogénesis es derivada a los
compartimentos fetoplacentarios en la última fase de la preñez,
mientras que en el post parto, para mantener altas producciones de leche, del
60 al 85% de la glucosa neoformada es usada en la síntesis de lactosa.
De esta manera entre los 20 y 25 días preparto, el 35% del total de la
glucosa es oxidada a CO2, mientras que entre los 7 y 15 días postparto
solo se oxida completamente el 8%. Esto obliga a otros órganos y tejidos
insulinoindependientes a utilizar diferentes substratos para generar la energía
intracelular necesaria, tales como: acetatos, ácidos grasos de cadena
larga y cuerpos cetónicos.
Entre el final de la gestación y el inicio de la lactancia, se imponen
cambios endocrinológicos que promueven la neoglucogénesis, la
cetogénesis y la movilización de ácidos grasos del tejido
adiposo. Declina la concentración sérica de insulina, permaneciendo
levemente incrementada la concentración de glucagón.
En los días previos al parto se elevan las concentraciones de Lactógeno
placentario y prolactina, y en el post parto inmediato los valores de somatotrofina
sérica aumentan significativamente.
Estos cambios, específicamente una alta relación somatotrofina
+ glucagón / insulina generan un incremento importante en la liberación
de los ácidos grasos libres o ácidos grasos no esterificados (AGNE)
del tejido adiposo, invirtiendo la relación lipogénesis/lipólisis.
Las concentraciones séricas de AGNE y de Beta OH butírico comienzan
a incrementarse y no regresan a valores normales hasta pasadas varias semanas
después del parto.
FIGURA N°3
Los péptidos opioides endógenos están presentes en baja
concentración durante la gestación, pero se elevan significativamente
durante el mecanismo del parto.
Estos están representados principalmente por las B endorfinas y las Encefalinas,
las que permanecen elevadas entre las 72 a 96 horas y los 10 días posteriores
al parto respectivamente. Ambas son agonistas de los receptores opioides disminuyendo
la motilidad de todo el tracto gastrointestinal, siendo señaladas junto
a la hipocalcemia iónica como causal de la reducción del consumo
voluntario de alimentos, que ocurre durante la fase peripartal.
El factor más importante que caracteriza a la vaca en transición
es la pérdida del apetito, especialmente en el posparto inmediato.
El consumo voluntario decrece acompañando a la pendiente de la curva
de producción de leche a partir de los 15 a 17 días posparto.
El ingreso de nutrientes por la ingesta no compensa totalmente las pérdidas
energéticas por la secreción láctea hasta pasados los 35
a 60 días del puerperio en las vacas adultas.
En las vaquillonas, el tiempo para alcanzar el equilibrio energético
demanda un tiempo mayor que en las vacas, a veces superior a los 120 días.
En vacas con picos de producción de 30 litros/vaca/día, el balance
energético negativo (BEN) no se revierte hasta que la producción
no disminuye entre un 80% a un 85%. El déficit en Energía Neta
en lactancia (Enl) en estas condiciones equivale a 55 kilos de lípidos,
es decir a 9 litros de leche / vaca / día.
Se considera que la disminución de un punto en el estado corporal de
una vaca adulta (en una escala de 1 a 5), es igual a la pérdida de 50
a 56 kilos de peso vivo, y cada kilo de peso corporal que se pierde significa
aproximadamente 5 a 7 Mcal de Enl.
Se debe tener en cuenta que el déficit energético es diferente
según el estado corporal de la vaca durante el parto.
De acuerdo a esto se puede conocer el BEN según el estado corporal de
la vaca al parto. Vacas con un BEN de 165 Mcal de Enl, corresponden a partos
con una condición corporal de 3; y BEN de 290 Mcal de Enl, a partos con
estados corporales de 4.
Uno de los factores más importantes para evitar el desencadenamiento
de lipidosis hepática y todas las consecuencias que acarrea es vigilar
la totalidad de los factores que intervienen en la regulación del consumo
voluntario.
El consumo voluntario se rige por dos niveles de control:
1. Característica fisicoquímica de los alimentos.
2. factores relacionados con el sistema neuroendocrino que regulan el metabolismo intermedio.
Con respecto a los factores que están relacionados al primer sistema de control podemos citar a los que tienen influencia sobre la repleción física ruminoreticular, del omaso y del abomaso:
Sobre el segundo sistema de control se incluyen:
En este proceso es importante la adaptación paulatina del sistema retículo
ruminal para que éste se prepare a las exigencias del posparto inmediato.
Durante el período de vaca seca la flora ruminal cambia a celulolítica
por el tipo de ingesta que las vacas reciben, como ser: alto contenido en FDN,
FDA, fibra efectiva y baja densidad energética, específicamente
en HCNE.
De esta manera se reducen las bacterias capaces de convertir el lactato en propionato
y/o ácidos grasos de cadena larga. Además el largo de las papilas
ruminales se reduce significativamente, perdiéndose en las primeras 7
semanas de seca el 55% de la capacidad de absorción de los AGV por la
mucosa ruminal.
Como en el posparto inmediato se incrementa la densidad energética de
la dieta, con un aumento de la relación HCNE / FDN, existe un riesgo
inminente para que se desencadene una acidosis ruminal, ya que la recuperación
de la flora amilolítica (productora de ácido láctico) es
mucho más rápida que la flora que lo utiliza y lo convierte en
ácido propiónico.
(VER FIGURA N° 4)
La capacidad acidótica del lactato es 15 veces superior a la de los otros
AGV y debido a su bajo pK (constante de disociación) es absorbido más
lentamente que los demás productos de digestión (propiónico,
acético, butírico) y si además la capacidad de absorción
está disminuida es inminente la posibilidad de una acidosis ruminal latente.
FIGURA N° 4
La acidosis láctica ya sea subclínica o clínica trae como
consecuencia una menor motilidad retículo ruminal, menor consumo voluntario,
posibilidad de acidosis metabólica y es el principal factor de riesgo
de laminitis clínica (pododermitis de origen metabólico), desplazamiento
abomasal y lipidosis hepática.
Dentro de este panorama de desequilibrio metabólico coexisten: un alto
rango de lipólisis, una alta capacidad neoglucogénica hepática
y una alta tasa de oxidación periférica de acetato y ácidos
grasos libres, que son fuentes alternativas de substratos energéticos,
conduciendo a cambios funcionales a nivel hepático.
FIGURA N°5
El contenido de lípidos en hígado, especialmente la carga de triglicéridos
en el hepatocito comienza a aumentar entre los 21 a 25 días preparto
en un 5 al 6% del peso del hígado, normalizándose entre los 40
a 45 días posparto. El pico máximo de infiltración ocurre
entre los 4 a 6 días del preparto hasta los 6 a 12 del post parto, con
hasta un 25% del peso del hígado.
El hígado tiene una gran capacidad para manejar la alta oferta de AGL
provenientes del tejido adiposo, ya sea por oxidación o por reesterificación,
exportando los triglicéridos neoformados a la sangre.
Una vez que los AGL son transportados dentro del sistema mitocondrial del hepatocito
por intermedio del complejo enzimático carnitilaciltransferasa I y II,
se produce la Beta oxidación con producción de Acetil CoA y NADH.
La Acetil CoA sufre dos transformaciones:
1) es completamente oxidada a través del ciclo tricarboxílico
y
2) es metabolizada a acetoacetil CoA y posteriormente convertida en acetoacetato,
acetona y Beta hidroxibutírico, o sea en Cuerpos Cetónicos.
Existen diferentes factores que limitan la capacidad hepática de oxidación
completa de los AGL, ellos son:
a) insuficiente cantidad mitocondrial de oxalacetato, originada por la deficiente
producción de propionato ruminal
b) deficiencia en carnitina, necesaria para traslocarlos dentro de la mitocondria
c) deficiencia de niacina
d) la acción de un conjunto hormonal homeorréctico como es la
alta relación Somatotrofina + Glucagón / Insulina.
El otro destino intrahepático de los AGL es su reesterificación
a triglicéridos y su transporte a través de las lipoproteínas
de muy baja densidad (LPMBD).
Una menor capacidad de vehiculizar a los triglicéridos por falla en la
síntesis y/o liberación de la lipoproteínas o de sus precursores,
puede ser un factor etiológico importante.
Las vacas con infiltración grasa hepática grave tienen una reducida
capacidad de sintetizar apolipoproteínas B.
Tanto la menor producción de apolipoproteínas B, como la reducción
de la síntesis de fosfolípidos y colesterol en los animales cetósicos,
podrían explicar el desarrollo del hígado graso y la oxidación
incompleta de los AGLE, desarrollándose un cuadro de cetosis, ya sea
clínica o subclínica.
FIGURA N°6
FIGURA N°7
Si la infiltración grasa es superior al 20% se evidencia una elevada
concentración sérica de algunas enzimas relacionadas a la funcionalidad
hepática, como la GOT, GGT, SDH, OCT y con menores concentraciones de
colesterol total
Para predecir los impactos negativos de la recuperación del consumo voluntario
sobre la persistencia de la curva de lactancia, y el funcionamiento del sistema
inmune; los indicadores de un BEN suficientemente intenso son: el dosaje de
AGL, el de Betahidroxibutírico plasmático, el de acetona en leche
y en orina, como así también los análisis de las enzimas
indicadoras de la funcionalidad hepática.
RELACION ENTRE LIPIDOSIS HEPATICA Y COMPETENCIA INMUNITARIA
La inmunidad se divide en dos tipos: la natural y la adaptativa.
La inmunidad natural es anterior al hombre en la evolución y la tiene
desde que nace, no requiriendo adaptación del sistema inmune y puede
ser humoral o celular.
La inmunidad humoral está representada por las moléculas de inmunoglobulinas
IgM, que tienen la capacidad -entre otras cosas- de reconocer con persistencia
a los hidratos de carbono presentes en las bacterias.
A nivel celular la inmunidad está ejemplificada por células como
los leucocitos neutrófilos, que intervienen en la eliminación
por fagocitosis de las bacterias, y por los “natural killer” que
tienen la capacidad de eliminar células extrañas.
La eliminación bacteriana o de células extrañas se realiza
sin necesidad de “aprender” del proceso infeccioso en marcha, por
eso se llama inmunidad natural.
La inmunidad adaptativa, en cambio, aparece más tarde con la evolución
y se mantiene durante toda la vida, y está más desarrollada como
respuesta a los estímulos antigénicos que recibe el individuo.
En la inmunidad existen parejas indisolubles, el antígeno y los elementos
responsables del reconocimiento antigénico. Se define como antígeno
a toda sustancia capaz de desencadenar una respuesta inmune.
Dicho antígeno puede ser reconocido básicamente por dos grandes
elementos: los anticuerpos y/o células del sistema inmune.
Los antígenos se unen a la IgM presente en la superficie del linfocito
B para la cual posee una mayor afinidad; y luego de esta unión se forma
un clon de linfocitos B comenzando la secreción de inmunoglobulinas Ig,
la primera que se secreta es la IgM.
Para este proceso es necesario la cooperación entre linfocitos B y linfocitosT.
El péptido (antígeno) presentado por el MHC II se une al receptor
de las células T (TCR), el cual está expresado en la superficie
de los Linfocitos T Helper (CD4+). Como consecuencia de estas interacciones
se induce las síntesis y liberación de las citoquinas, tales como
las interleuquinas 1 y 4 (IL 2 e IL 4).
El linfocito B que comenzó reconociendo el antígeno por su IgM
de superficie, comienza su proliferación y se transforma en plasmocito
o célula plasmática, cuya función principal es liberar
enormes cantidades de anticuerpos con la misma especificidad con la que reconoció
en forma primaria al antígeno.
Los anticuerpos actúan por dos grandes mecanismos:
A- Activación del complemento. El anticuerpo cuya producción
fue desencadenada por el antígeno lo reconoce cuando lo encuentra y se
produce el fenómeno de agregación del complemento (C´).
El sistema C´ está formado por una serie de 20 proteínas
circulantes en el plasma, capaces de reconocer la unión Antígeno-Anticuerpo
y activarse.
Cuando el C´ se activa se producen una serie de reacciones que finalizan
con la agregación de una parte del C´ llamada C9, siendo el resultado
final la formación de un tubo de C9 insertado en la membrana citoplasmática,
dicha inserción produce poros en la membrana de la bacteria y determina
su lisis y muerte.
B- Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. Existen células
entre las que se cuentan los leucocitos polimorfo nucleares (PMN) y las células
“natural killers” (NK).
Estas poseen receptores del segmento del antígeno denominado Fc de las
IgG y son por lo tanto capaces de reconocer por el extremo Fc un anticuerpo
unido a un antígeno sobre una superficie celular, adosarse al mismo y
liberar sustancias capaces de lisar la célula blanco.
Todas estas interacciones entre receptores y ligandos en el sistema inmune conducen
a la síntesis de una variedad de moléculas en las células
receptoras, que se llaman en su conjunto citoquinas y que poseen
distintos efectos. Se conocen más de 100 citoquinas identificadas y se
las clasifica en distintas formas: citoquinas propiamente dichas, la familia
de los interferones, las familias de la quemoquinas y moléculas del grupo
de factor de necrosis tumoral (TNF).
Estas moléculas logran comunicación intercelular (cross-talk)
en el sistema inmune.
Las citoquinas tienen la capacidad de guiar la respuesta inmunitaria hacia dos
caminos diferentes, respuesta TH1 o TH2. La respuesta TH1 está caracterizada
por una inmunidad celular con una gran proliferación de linfocitos
citotóxicos. En cambio la respuesta TH2 está caracterizada
por un tipo humoral o por síntesis de anticuerpos.
De acuerdo al tipo de interleuquinas generadas, la respuesta puede ser de tipo
celular o humoral. La IL 2, la IL12, el Interferón Gama y el Interferón
Beta determinan la respuesta celular, mientras que las interleuquinas 4, 5,
o 6 inducen la respuesta humoral.
Tomar en cuenta que tanto las citoquinas como las quemoquinas actúan
en concierto, y que el equilibrio TH1 – TH2 depende de la acción
armónica y en conjunto de las diferentes interleuquinas, citoquinas,
interferones y quemoquinas.
Cualquier desequilibrio tanto hormonal como metabólico originado
en el período pre o post parto puede desencadenar un estado inmunosupresor
de tal magnitud, que conduce a cuadros tanto clínicos como subclínicos,
que comprometen el estado de salud de las vacas de alta producción.
En el caso de los neutrófilos o PMN uno de los pasos más importantes
en sus funciones es la de migrar a través de los endotelios.
Los neutrófilos están en el torrente sanguíneo y tienen
una sola vía de circulación, migrar al interior de los tejidos
cuando es necesario y ahí permanecen y mueren, sin retorno al torrente
circulatorio.
Esto los diferencia de los linfocitos circulantes, que frente a una agresión
salen hacia los tejidos, vuelven por la linfa al torrente sanguíneo y
recomienzan el circuito. Los neutrófilos tienen una vida media de
7 horas mientras los linfocitos tienen una vida superior a 30 días.
Los neutrófilos son los mayores exponentes de la inmunidad nativa,
mientras que los linfocitos T o B pueden evolucionar y adaptarse al anticuerpo
que se le presenta, siendo un ejemplo de inmunidad adaptativa.
Cuando hay un estímulo inflamatorio los neutrófilos hacen
diapédesis, se deslizan entre dos células endoteliales y la digieren
en forma muy localizada.
Los tejidos inflamados envían señales a los glóbulos blancos
mediante las quemoquinas, las cuales tienen la capacidad de atraer de la circulación
a determinadas células: los PMN y los Macrófagos.
Todo este proceso de emigración tiene lugar a nivel del endotelio y vénulas,
por cuanto tienen paredes más finas. Los leucocitos circulantes, al hallarse
frente a un endotelio “activado” empiezan a pegarse con poca afinidad
(uniones tipo velcro) a la pared del vaso que posee moléculas denominadas
selectinas.
Los neutrófilos tienen glucoproteínas en la superficie, las cuales
se unen a la selectina E. Es entonces cuando se van liberando las quemoquinas
que tienen su receptor correspondiente en la pared del neutrófilo. De
esta manera se produce una adhesión más firme y se desencadena
la activación de las integrinas en la membrana del neutrófilo.
Al final el neutrófilo queda pegado a la pared del endotelio por una
unión heterofílica, comenzando su diapedesis.
El estudio realizado tanto de la inmunidad, como de la inmunocompetencia e inmunodeficiencia,
permitirá conocer como y porqué las vacas sufren un estado de
depresión del sistema inmune durante el periparto y como participa la
disfunción hepática precipitando los eventos clínicos.
Es común observar durante las primeras semanas posteriores al parto un
incremento en la tasa de nuevas infecciones mamarias (NIM), especialmente por
los llamados patógenos contagiosos mayores.
Muchas de estas nuevas infecciones, especialmente aquellas debidas a Staphylococcus
aureus, permanecen “latentes” y algunas pueden desembocar en casos
clínicos en el posparto temprano
Con los llamados patógenos ambientales, especialmente coliformes, Streptococcus
uberis, la situación epidemiológica parece diferente.
Parte de la explicación de estos eventos radica en la depresión
del sistema inmune que sufre la vaca durante el periparto, demostrado por la
menor capacidad fagocítica de los PMN, la menor respuesta de los linfocitos
a producir anticuerpos y renovar su población, y la menor concentración
sérica de otros componentes del sistema inmune de base humoral como las
inmunoglobulinas, el complemento y las coaglutininas.
Hay una relación estrecha entre el cuadro endocrinológico, el
plano nutricional y los mecanismos que regulan la respuesta inmune.
Tanto la elevación de los estrógenos, como la de cortisol poseen
un importante efecto inmunosupresor, principalmente sobre el sistema mediado
por células.
La elevada concentración de cortisol en el periparto es responsable
de la disminución del pool marginal de neutrófilos y de su reducción
e ineficiencia, para egresar desde la sangre a los tejidos. Además alteran
la expresión de las moléculas de adhesión tanto en los
leucocitos como en las células endoteliales.
El aumento de estradiol y de cortisol tienen la capacidad de disminuir el número
de linfocitos y monocitos circulantes y de alterar su capacidad para producir
INF-gamma, IgM, citoquinas Il8, Il1 y TNF alfa.
Si a este cuadro de inmunodeficiencia peripartal se le suma un inadecuado estado
nutricional, como ser: deficiencia de energía, desbalances energía
/ proteína, deficiencia de vitaminas, y minerales tanto macro como micronutrientes;
aparece una inmunodeficiencia secundaria de larga duración la cual compromete
seriamente el estado sanitario del rodeo.
Las vacas lecheras con alta concentración de cuerpos cetónicos
no tienen linfoproliferación. La restricción energética
puerperal trae como consecuencia una intensa lipomovilización y una elevación
de los AGL, los que conducen a una menor actividad de la interleuquinas y una
reducción importante tanto de la viabilidad como de la capacidad fagocítica
de los neutrófilos.
Cuando la masiva lipomovilización está asociada a una deficiencia
de factores lipotrópicos, o a un daño hepático por elevación
de los tenores de amonio en sangre, la síntesis de Apolipoproteína
se encuentra disminuida, por lo que la acumulación de triglicéridos
conduce al desarrollo de un hígado graso.
Como el hígado puede secretar los triglicéridos como Lipoproteínas
de Muy Baja Densidad (LPMBD), su inadecuada concentración plasmática
impide la incorporación del Alfa Tocoferol, la cual se realiza en las
LPMBD neoformadas en el hepatocito.
Todo esto conduce a un estado deficitario en Vitamina E circulante y por lo
tanto se agrava el estado de inmunodeficiencia.
No solo las deficiencias nutricionales afectan el sistema inmunológico,
sino que la alteración de los sistemas de control de los mecanismos de
defensa, pueden modificar el esquema de repartición de nutrientes entre
los distintos órganos y tejidos, afectando los requerimientos a nivel
celular.
Se ha demostrado la influencia del sistema homeorrético formado por la
somatotrofina (ST), los factores de crecimiento insulínico (IGF-1 y IGF-2),
sus proteínas de transporte (IGFBP´s) y la funcionalidad de sus
receptores específicos, así como su relación con algunas
de las hormonas homeostáticas; insulina, glucagón, hormonas tiroideas,
catecolaminas, esteroides sexuales, suprarenales, sobre la repartición
diferencial de nutrientes y su captación por la glándula mamaria.
La concentración sérica de ST es mayor en las vacas de alto mérito
genético y en aquellas con BEN más severo, pero el plano nutricional
afecta en forma distinta las concentraciones de IGF-1 y sus proteínas
de transporte (IGFBP´-2 y -3), de tal manera que la subnutrición
eleva los valores de ST pero reduce los de IGF-I y de IGFBP-2 y 3. Por lo tanto,
los efectos positivos de altos niveles de ST sobre la respuesta inmune, no son
efectivos al no elevarse la concentración de IGF-1 en los animales con
déficit energético, lipidosis hepática y stress, que es
el cuadro típico del periparto en las vacas de alta producción.
La disminución de la respuesta inmune o inmunodepresión
en la etapa peripartal es mucho más grave cuando el animal sufre una
intensa lipomovilización con infiltración de triglicéridos
TGC en el tejido hepático. La gravedad de los cuadros clínicos
de mastitis colibacilares y/o endotoxemias puerperales son de tal magnitud que
conducen a las vacas a la muerte por la imposibilidad de obtener respuestas
con los tratamientos habituales.
La disminución del influjo de neutrófilos hacia la leche o el
útero y una disminución de la capacidad fagocítica por
parte de los PMN y Macrófagos, son las causales de tales alteraciones.
CONCLUSIONES:
1) Monitorear el estado metabólico de las vacas en el pre y post parto
temprano.
2) Vigilar las dietas tanto en la etapa del secado como en la de transición,
corrigiendo los desequilibrios, ya sea en las relaciones energía / proteína
como en el consumo de minerales y vitaminas.
3) Si en el rodeo de vacas en transición se presentan casos de Síndrome
de la Vaca Gorda, tratar las afecciones hepáticas por lo menos 20 días
antes del parto.
Se deberá aplicar un antidistrófico y lipotrópico
desarrollado por el Depto. Técnico de Laboratorios Burnet (HEPA-E-SEL)
en dosis de 10ml por vía IM a las 4 semanas y repetir a las 2 semanas
preparto, el cual prepara al parénquima hepático de vacas de alta
producción y estado corporal, para soportar los disturbios metabólicos
antes detallados.
BIBLIOGRAFIA
1- Gerloff B.J., Herdt T.H. 1995 “Relationship of hepatic lipidosis to
health and perfomance in Dairy Cattle” J.A.Vet M: A 188:845.
2- Grummer R.R., 1993. “Etiology of lipid related metabolic disorders
in periparturient Dairy Cows. J. Dairy. Sci. 76: 3882.
3- Herdt T.H., 1988. “Fatty liver in Dairy Cows. Vet. Clin. North. Amer.
4:269.
4- Herdt T.H. 1988. “ Fuel homeostasis in the ruminant, pag. 213 - 231,
In metabolic diseases of ruminant livestock” Ed. By T.H. Herdt. The vet.
Clin. Of North America, Food Animal Practice, vol. 4
GLOSARIO:
AGL: Acidos Grasos Libres
AGNE: Acidos Grasos No esterificados
BEN: Balance Energético Negativo
LMBD: Lipoproteínas de Muy Baja Densidad
DAAT: Diacyl Glycerol Acyl-Transferasa
TGC: Triglicéridos o Triacilglicerol.
CC: Cuerpos Cetónicos
LHD: Láctico Deshidrogenasa,
ASP: Aspartato Amino Transferasa
GGT: Gamma Glutamil Transpeptidasa
SDH: Sorbitol Deshidrogenasa
IGF: Factor de Desarrollo Símil Insulínico-I
HCNE: Hidratos de Carbono No Estructurales
FDN: Fibra Detergente Neutra
FDA: Fibra Detergente Acida
MS: Materia Seca
AGV: Acidos Grasos Volátiles
IGFBP´s: Proteína transportadora de IGF-1 y 2
IgM: Inmunoglobulina M
IgG: Inmunoglobulina G
PMN: Polimorfos Nucleares
NK: Natural Killer
NIM: Nuevas Infecciones Mamarias
INF: Interferón
Enl: Energía neta Vaca lechera
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