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El sistema inmune de las aves

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El organismo ha desarrollado dos maneras de enfrentar a los microorganismos, así el sistema inmune de las aves (como el de los mamíferos) comprende dos tipos de inmunidad, la innata y la de adaptación.

Inmunidad innata (natural o inespecífica) es el sistema de defensa que permite controlar a la mayor parte de los agentes patógenos que llegan al organismo, constituyendo la primera barrera de defensa la piel, la conjuntiva y las membranas mucosas. Si el patógeno atraviesa esta barrera se produce una respuesta inflamatoria aguda o temprana en la que actúan componentes celulares y humorales. Las células que se destacan son los heterófilos, macrófagos, mastocitos, eosinófilos y células NK. Entre los componentes humorales se encuentra el sistema complemento, proteínas de la fase aguda e interferón α y β.

La inmunidad adquirida (adaptativa o específica) actúa posteriormente, se inicia cuando la inmunidad innata no logra detener a algún patógeno y desarrolla el reconocimiento de las características moleculares específicas de éste, tendientes a eliminarlo y crear la protección ante nuevos desafíos, proporciona al organismo una respuesta específica frente a cada agente infeccioso. Intervienen en ella células con receptores de alta especificidad, los linfocitos B y T. Se caracteriza por presentar memoria inmunológica específica, la cual evita que el mismo agente infeccioso provoque enfermedad en una segunda infección.

La respuesta puede ser la producción de anticuerpos (Ac), proteínas que reconocen a los agentes agresores en los espacios extracelulares, inmunidad humoral. O puede estar mediada por células efectoras generadas durante el reconocimiento específico, inmunidad celular.

Esta protección específica puede ser el resultado de la inmunidad pasiva o de la inmunidad activa. La inmunidad pasiva está dada por los anticuerpos maternos presentes al nacer, que protegen al pollito de los agentes a los que se expuso la gallina, por haber sido vacunada o por un desafío natural. Esta inmunidad es variable y depende del estado inmunológico de la gallina. El tiempo de persistencia de Ac también es variable y depende de la concentración materna inicial, aunque en la tercera semana de vida la mayoría de los Ac desaparecen.

La inmunidad activa es la que desarrolla el ave mediante la exposición directa a los patógenos, ya sea por infección natural o por vacunación.

 

ELEMENTOS DE LA INMUNIDAD INNATA

En la inmunidad innata, natural o inespecífica, interviene el sistema complemento, formado por más de 20 proteínas plasmáticas que se activan a modo de cascada, puede activarse cuando un microorganismo penetra a un tejido, sin necesidad de Ac, por la vía alternativa, destruyendo a los patógenos.

Actúan los componentes C3a, C5a y C3b, presentes en el plasma. El C3a y C5a inducen la quimiotaxis de heterófilos y monocitos al sitio de infección, intervienen además en la degranulación de los mastocitos y en la activación de los fagocitos. El C3b se deposita sobre los microorganismos (opsonización) facilitando la fagocitosis.

Asimismo intervienen Proteínas de la Fase Aguda, sintetizadas principalmente por el hepatocito en respuesta a citoquinas producidas por monocitos y macrófagos, como la interleuquina-1 (IL-1), IL-6 y Factor de Necrosis Tumoral α (TNF-α). Algunas de estas proteínas poseen acción antimicrobiana y opsonizante, un ejemplo es la proteína C-reactiva.

Además los interferones α y β son producidos por diversas células en respuesta a infección viral, mediando un estado de resistencia celular a la replicación viral.

También intervienen células como los heterófilos, homólogos del neutrófilo de mamíferos. Son células redondeadas de núcleo lobulado, con 2-4 lobulaciones que tienden a pegarse a la membrana citoplasmática. Mide de 8 a10 μ. El citoplasma es pálido y presenta granulaciones eosinófilas alargadas.

Cuando aumenta la adhesividad de las células endoteliales, por expresión de proteínas adhesivas: selectinas e integrinas, proceso estimulado por productos bacterianos, como lipopolisacáridos, o sustancias que los tejidos dañados producen, como trombina, histamina, TNF-α e IL-1, los heterófilos se extravasan de los vasos sanguíneos mediante diapédesis y migran a los tejidos, en respuesta a estímulos quimiotácticos.

Los heterófilos intervienen en la fagocitosis de distintos microorganismos. Constituyen el 10 a 25 % de los leucocitos circulantes, aumentando en las infecciones, con aparición de formas inmaduras (Claver, J. 1977). Forman la primera línea celular de defensa, carecen de mieloperoxidasa y dependen de mecanismos no-oxidativos para su actividad antimicrobiana. Las β-defensinas encontradas en los gránulos de heterófilos pueden matar varias bacterias (Lillehoj, H., et al 2004).

Los monocitos y macrófagos comparten las mismas funciones que los heterófilos: fagocitosis, procesamiento y presentación de antígenos (Ag) a los linfocitos T. Además establecen poblaciones estables en los distintos tejidos, donde se denominan macrófagos, asumiendo fenotipos especializados, cumpliendo un papel fundamental en la génesis de la respuesta inmune innata y en el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa. Dependiendo de la localización toma distintas denominaciones: microglía en el cerebro, células de Kupfer en el hígado, macrófagos alveolares en pulmones, macrófagos peritoneales en cavidad peritoneal, macrófagos esplénicos en el bazo, células mesangiales en los riñones, células de Langerhans en la piel, osteoclastos en los huesos, etc. (Fainboim, L. 1999).

En la circulación se encuentran como monocitos. Miden de 11 a 13 μ. Constituyen el 3 a 6 % de los leucocitos circulantes. Parecidos a los linfocitos, son las células más grandes, con núcleo arriñonado, de cromatina laxa y citoplasma basófilo, de aspecto vacuolado, con finos gránulos anaranjado rosáceos, que corresponderían a los gránulos azurófilos de los mamíferos (Claver, J. 1977).

Producen citoquinas y quimioquinas con diferentes funciones, en respuesta a estímulos de naturaleza microbiana (lisozima, componentes del complemento, IL-1, IL-6, IL-12, IL-18 y TNF-α).

Los eosinófilos parecidos a los heterófilos, miden 7 a 8 μ, se diferencian de éstos en que sus gránulos son redondos y eosinófilos, núcleo bilobulado, de cromatina densa y citoplasma celeste pálido. Constituyen el 2 a 4 % de los leucocitos circulantes. Aumentan en infecciones parasitarias, especialmente por helmintos, y disminuyen durante el estrés severo (Claver, J. 1977).

Poseen la capacidad de fagocitar y destruir microorganismos. Producen citoquinas y quimioquinas que modulan la respuesta inmune innata y adaptativa. Su producción y actividad está regulada principalmente por la IL-5, actuando con la IL-3 y el Factor Estimulador de la formación para Colonias de Granulocitos Macrófagos (GM-CSF) (Fainboim, L.1999).

Los basófilos constituyen el 2 a 4 % de los leucocitos circulantes. Miden entre 7 y 9 μ. Poseen un núcleo redondo u ovalado, sin lobulaciones. Citoplasma claro con granulaciones basófilas. Es frágil y degranula fácilmente (Claver, J. 1977).

Aunque no derivarían del mismo linaje celular, no se distinguen de los basófilos y se denominan mastocitos cuando están en asociación a las superficies expuestas del organismo, distribuidos en mucosas, epitelios, y tejido conectivo, cercanos a pequeños vasos sanguíneos. Producen Histamina, proteasas citoquinas y quimioquinas, productos derivados del ácido araquidónico, principalmente leucotrienos y prostaglandinas (Fainboim, L. 1999). Productos que son contenidos en los gránulos del citoplasma. En la superficie de estas dos células hay receptores de Ig E que participan en fenómenos de hipersensibilidad.

Los trombocitos, son células completas, equivalentes a las plaquetas de los mamíferos, son fusiformes de 7 a 10 μ x 4 a 5 μ. Son más pequeños que los linfocitos, con núcleo más redondo, citoplasma basófilo, pueden contener algunos gránulos rosados violáceos y vacuolas claras. Su recuento es muy inferior al de mamíferos, de 20.000 a 60.000/mm3 (Claver, J. 1977).

Liberan sustancias que aumentan la permeabilidad capilar y activan componentes del complemento. También participan en la destrucción de ciertos parásitos a través del mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de Ac mediados por Ig E (Fainboim, L. 1999). Tienen tendencia a agruparse por su función hemostática. También podrían fagocitar virus y bacterias o sólo englobar partículas sin fagocitarlas.

Las células asesinas naturales o comúnmente denominadas NK (del inglés Natural Killer) pueden destruir otras células que fueron infectadas con virus o agentes intracelulares o con transformación neoplásica. Su nombre deriva de su presencia natural o innata, independiente de la presencia de Ag exógenos. Su morfología es similar a la de los linfocitos.

Son células que carecen de especificidad y de memoria, células grandes granulosas, con más citoplasma que los linfocitos T (LT) y B (LB) activados. Poseen mitocondrias y ribosomas libres, poco retículo endoplásmico rugoso y Complejo de Golgi desarrollado. Tienen acción citotóxica y acción reguladora del sistema inmune a través de las citoquinas que produce (Interferón gamma (IFN-γ), TNF-α, Factor estimulador de colonias granulocito-macrófago e IL-3).

La actividad de las células NK está regulada por muchas citoquinas, IL-2, IL-15 e IL-12. La IL-2 e IL-15 estimulan la proliferación de células NK, mientras que la IL-12 activa la capacidad de destruir y la secreción de IFN-γ (Abbas, A. 2006).

Se cree que la maduración de las células NK se produce en parte dentro del timo y en parte en órganos linfoides periféricos (Fainboim, L. 1999).

En aves, la actividad de las células NK ha sido demostrada en bazo, sangre periférica, timo, BF e intestino. Su potencial citotóxico es variable en los diferentes órganos linfoides y en las diferentes estirpes de aves. La actividad de las células NK aumenta con la edad de las aves y el potencial citotóxico alcanza su pleno desarrollo a las 6 semanas de vida (Yuño, M. y Gogorza, L., 2008).

EL IFN-γ que también es producido por linfocitos T colaboradores o T helper 1 (LTh1), posee efecto antiviral y una importante actividad inmunomoduladora, facilita la función presentadora de Ag y activa a los macrófagos, incrementando su capacidad de defensa contra las infecciones. Actúa de forma autocrina sobre las propias células NK que lo producen, aumentando su actividad citolítica y, como consecuencia, incrementando su efecto antitumoral. Sobre los linfocitos T helper 2 (LTh2) inhibe la proliferación, de manera que su presencia durante la estimulación antigénica induce la diferenciación de linfocitos T hacia células efectoras tipo Th1 favoreciendo, por lo tanto, el desarrollo de las respuestas inflamatorias.

El Factor de Necrosis Tumoral-α (TNF-α) es sintetizado y secretado por monocitos, macrófagos, heterófilos, LT CD4+ y NK, por estimulación de endotoxinas bacterianas. Tiene la capacidad de iniciar la apoptosis de células tumorales.

Estimula la quimiotaxis de macrófagos y heterófilos aumentando su actividad fagocítica y citotóxica. Estimula a las células endoteliales para que secreten IL-1. Además promueve la vasodilatación, la actividad procoagulante y la trombosis, y aumenta la expresión de proteínas de adhesión celular y la síntesis de moléculas quimiotácticas. Cuando la cantidad liberada es excesiva, se produce shock séptico (Tizard, I., 2000).

La inducción y la regulación de las respuestas inmunitarias implican interacciones entre linfocitos, monocitos, células inflamatorias y células endoteliales. Aunque muchas de esas interacciones necesitan el contacto entre células, otras dependen de mediadores solubles de acción corta, llamados citoquinas, que incluyen linfoquinas, derivadas de linfocitos, monoquinas, derivadas de monocitos, y otros polipéptidos.

Cuando macrófagos, células dendríticas y mastocitos se exponen a agentes infecciosos sintetizan y secretan diferentes proteínas, incluidas las citoquinas más importantes, IL-1 y TNF-α; óxido nítrico sintetasa (NOS) que genera sustancias oxidantes como el óxido nítrico. Sintetizan también la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) que genera lípidos inflamatorios, Prostaglandinas y Leucotrienos.

Las citoquinas se denominan Interleuquinas (IL), debido a que median entre los leucocitos. Algunas son producidas por varios tipos celulares y, en general, tienen un gran espectro de efectos. Sus acciones son pleyotrópicas, cualquiera puede actuar sobre varios tipos celulares y mediar muchos efectos.

Las citoquinas actúan sobre la misma célula que la produce, efecto autócrino, o afectan a otras células vecinas, efecto paracrino, o afectan a muchas células por vía sistémica, efecto endócrino, como por ejemplo la IL-1 y el TNF-α, que producen la respuesta sistémica durante la inflamación.

Las citoquinas que median en la inmunidad innata son la IL-1, el TNF-α, IFN, e IL-6. La IL-12 y el IFN-γ están implicados en la inmunidad innata y adquirida contra microorganismos intracelulares.

Las quimioquinas son una familia de proteínas pequeñas que ejercen un papel importante en la circulación y migración de leucocitos. Son producidas por varias células, como macrófagos y mastocitos. La mayor parte de las quimioquinas son producidas por tejidos lesionados o inflamados. Todas las quimioquinas poseen un número de residuos de cisteína conservados que permiten agruparlas en familias. Las quimioquinas se dividen en cuatro familias según la ubicación de sus residuos de cisteína. Cuando los dos primeros residuos de cisteína son adyacentes esas proteínas son llamadas CCquimioquinas (cisteína cisteína-quimioquinas). Las CXC-quimioquinas corresponden al grupo que tienen dos residuos de cisteína separados por un aminoácido (Tizard, I., 2009).

Veintitrés quimioquinas fueron identificadas en el genoma del pollo. Las quimioquinas fueron originalmente reconocidas en la respuesta inmune como reguladores del tráfico leucocitario, pero recientemente también se vio que actúan en organogénesis, hematopoyesis y comunicación neuronal. Las CC-quimioquinas se pueden dividir en dos subcategorías, MCP (monocyte chemoattractant proteins) y MIP (macrophage inflammatory proteins) basadas en su similitud estructural (Wang, J., et al. 2005). Pertenecen a esta familia la Proteína inflamatoria de macrófagos 1 β (MIP-1β), factor producido por macrófagos que causa respuesta inflamatoria local in vivo. Y la K203, una proteína del pollo de 68 aminoácidos.

El MIF (Macrophage migration inhibitory factor) fue una de las primeras citoquinas descriptas. Es una proteína soluble secretada por linfocitos, que inhibe la migración de macrófagos, fundamental en la respuesta inmune innata y adaptativa. El efecto de MIF en la respuesta inmune adaptativa es suprimir la activación de LT.

La Osteopontina (OPN) se describe como un importante componente de la respuesta inmune celular temprana, induce la quimiotaxis y facilita indirectamente la migración de macrófagos.

El prefijo "osteo" indica que la proteína se expresa en el hueso, aunque, también se expresa en otros tejidos. El sufijo "-pontina" es derivado de la palabra puente.

Identificada en 1986, la OPN fue aislada de osteoblastos de hueso de rata, es una sialoproteína fosforilada, un componente de la matriz extracelular mineralizada de huesos y dientes.

Es una glicoproteína multifuncional que actúa en la respuesta inmune, respuesta inflamatoria, mineralización, curación de heridas y remodelación de tejidos, respuestas que son mediadas a través de la interacción de integrinas.

Es sintetizada por fibroblastos, preosteoblastos, osteoblastos, osteocitos, odontoblastos, células dendríticas, macrófagos, músculo liso, músculo esquelético, mioblastos, células endoteliales, y células del oído interno, cerebro y riñones. La síntesis de OPN es estimulada por el calcitriol (1,25-dihidroxi-vitamina D3).

La OPN es expresada en macrófagos, células dendríticas, LT y LB. Une varias integrinas a receptores expresados en leucocitos. Posee propiedades quimiotácticas y promueve el reclutamiento a los sitios de inflamación. Además, la OPN regula la apoptosis, media la activación celular y la producción de citoquinas. Actúa como factor quimiotáctico de macrófagos e induce a la degranulación de mastocitos

Activados los LT por la IL-12 se diferencian a LTh1, produciendo citoquinas incluyendo IL-12 e IFN-γ. La OPN inhibe la producción de la IL-10 que lleva a la diferenciación hacia LTh2, inhibiendo, por lo tanto la respuesta humoral.

El epitelio gastrointestinal está cubierto por mucus gel compuesto por mucina, glicoproteínas sintetizadas y secretadas por las células caliciformes que funciona como una barrera física contra patógenos.

Muchos otros factores presentes en el tracto intestinal pueden actuar como defensa inespecífica, como la secreción gástrica, lisozima, sales biliares, flora microbiana y péptidos catiónicos endógenos tales como defensinas. Gallinacin-3 es una defensina de pollos recientemente descripta, presente predominantemente en la lengua, bolsa de Fabricio, y tráquea. Se conocen cuatro β-defensinas gallinacins aviares.

Aunque esos péptidos antimicrobianos y proteínas son parte de la barrera epitelial de defensa que protege contra la invasión microbiana, el rol en la coccidiosis no está bien estudiado. (Lillehoj, H., et al, 2004).

 

ELEMENTOS DE LA INMUNIDAD ESPECÍFICA

En la inmunidad específica están involucrados tres tipos de células: Linfocitos T, Linfocitos B y las Células Presentadoras de Ag.

Todas las células sanguíneas derivan de una célula progenitora pluripotencial, ubicada en la médula ósea, denominada CFU-LH o Unidad formadora de colonias linfoides y hematopoyéticas, que se diferenciará para dar lugar a la célula madre hematopoyética pluripotencial (CFU-GMEM) para las series eritrocítica, granulocítico-macrofágica y megacariocítica y por otro lado, a una célula progenitora unipotencial (CFU-L), específica para la serie linfoide. De esta derivarán dos células precursoras, CFU-T y CFU-B, que tras un proceso de maduración, linfopoyesis, originarán los linfocitos T y B respectivamente.

Las células pluripotentes, en las aves, se diferencian y transforman en células también inmaduras, que emigran, unas hacia el timo y otras hacia la bolsa de Fabricio, donde se transforman y maduran en linfocitos T o timo dependiente y linfocitos B o bolsa dependiente, respectivamente.

Los linfocitos T y B en su estadio de no contacto con el antígeno (Ag) específico, son pequeños de aproximadamente unos 7-8 μ de diámetro, con poco citoplasma, que forma un anillo estrecho alrededor del núcleo de cromatina densa. Tienen pocas mitocondrias y el retículo endoplásmico y complejo de Golgi están poco desarrollados. Los linfocitos en ausencia de Ag específico tienen vida corta y son eliminados por apoptosis, muerte celular programada.

En contacto con el Ag, por medio de receptores específicos, salen de la fase G0 y entran en el ciclo celular (G0, G1, S, G2 y M). En la fase G2, denominados linfoblastos aumentan de tamaño, la cromatina del núcleo se vuelve laxa, el nucleolo evidente y aumenta la proporción del citoplasma con relación al núcleo, se puede ver el retículo endoplásmico rugoso (RER), el Aparato o complejo de Golgi y abundantes mitocondrias.

Los linfoblastos proliferan y se diferencian en dos subpoblaciones, las células efectoras, de vida corta y las células de memoria que están en G0, con vida larga.

Con características morfológicas semejantes, estos dos tipos de linfocitos se distinguen por grupos de diferenciación conocidos como CD (del inglés Cluster of Diferentation) y por las funciones que efectúan.

El proceso de diferenciación que lleva a la formación de Linfocitos B (LB) es independiente de todo estímulo antigénico, se regula por factores presentes en el microambiente de los órganos linfoides primarios.

Durante el proceso de maduración de los LB, a partir de la célula progenitora (CFU-B), se distinguen varios estadios de diferenciación, donde las células expresan distintas moléculas en la superficie. La mayoría de los linfocitos B expresan Ig M e Ig D posteriormente, mediante un proceso de reordenamiento génico, se especializarán en la producción de una sola clase de las inmunoglobulinas Ig G, Ig A, Ig M, Ig D o Ig E.

Los LB reconocen al antígeno en forma soluble, por medio de sus inmunoglobulinas de membrana, que forman parte del complejo receptor de las células B (BCR), sintetizadas por él y con la misma especificidad antigénica.

En ausencia de estímulo antigénico, estos LB maduros vírgenes mueren por apoptosis al cabo de unos pocos días. Si se une por su BCR al Ag específico, con la ayuda de señales de macrófagos y células T, se produce la selección y proliferación clonal. Diferenciándose así dos subpoblaciones, una de células plasmáticas secretoras de Anticuerpos (Ac), y otra de células B de memoria.

Las células plasmáticas, secretoras de inmunoglobulinas (Igs), son el último estadio de transformación antigénica del linfocito B. Ya las Igs, no se expresan en la membrana, sino que son secretadas y pueden detectarse en el citoplasma. Es una célula más grande, con más proporción de citoplasma, RER y Aparato de Golgi muy desarrollados que explican la gran cantidad de Ac que producen.

El núcleo, casi siempre excéntrico, posee una cromatina densa en cúmulos con disposición radial, que adopta el aspecto de "rueda de carro". Se localizan en los órganos linfoides secundarios. De vida corta y sin de capacidad mitótica, mueren por apoptosis.

En cambio los linfocitos B de memoria, de apariencia similar a la de los LB vírgenes, permanecen en estado de reposo (G0). Al exponerse al Ag específico, dan una respuesta inmunitaria más rápida, intensa y con mayor afinidad.

Los linfocitos maduros pasan a la sangre periférica, se dirigen a los órganos linfoides secundarios, donde bajo un estímulo antigénico, se activan y proliferan formando el centro germinal en el interior del folículo linfoide.

Aproximadamente entre el 5 al 20% de la población linfoide está constituido por LB, aunque su porcentaje depende de la edad (Burns Grogan, K. et al).

Los precursores de los linfocitos T (LT), durante el proceso de maduración intratímica, reciben el nombre de timocitos. Durante esta fase mueren muchos timocitos, debido a que se eliminan aquellos que reconocen los antígenos propios del organismo. El resto de las células abandonan el timo, vía sanguínea, como LT maduros, colonizando los órganos linfoides secundarios.

El estadio inicial en la formación del LT se ha denominado protimocito, que, al ponerse en contacto con el epitelio tímico y bajo la influencia de dos hormonas, timosina y timpoyetina, evoluciona hacia los diferentes estadios de diferenciación.

La Timosina es un polipéptido de PM 12.200 que puede actuar como sustituto del timo, influye sobre las células obligándolas a diferenciarse. Aunque se le habían atribuido varios efectos inmunomoduladores, en la actualidad se ha demostrado que aparece como protimosina, que actúa como un péptido señal sobre el núcleo. No se encuentra confinada al timo y probablemente no tenga efecto paracrino en el timo, sino autocrino.

La Timopoyetina interviene en el desarrollo de las células del timo. Se conocen dos polipéptidos, tipo I y II. La timopoyetina, promueve la diferenciación de los timocitos, y puede tener otras funciones no directamente relacionadas con el sistema inmunitario (Niurka Piña Loyola, 2004).

El timo, órgano formado por áreas densas, constituidas por linfocitos, que se hallan separadas entre sí por trabéculas del tejido conectivo, es donde los LT, timocitos, maduran y adquieren competencia inmunológica.

En la zona más periférica o corteza, se localizan los timocitos más inmaduros, que tras un proceso de maduración pasan a la zona medular del timo formada por LT fenotípica y funcionalmente maduros.

Durante el proceso de maduración intratímico, los timocitos adquieren moléculas nuevas en su superficie. Estas moléculas aparecen secuencialmente en los diferentes estadios de maduración. Se denominan con las siglas CD (cluster of differentiation o grupo de diferenciación) seguido de un número ordinal. La CFU-T, no expresa todavía en su superficie marcadores de los linfocitos T. En los timocitos inmaduros aparecen los marcadores CD7 y CD2, añadiéndose en un estadio posterior de maduración, el marcador CD1.

En el timo sucede una especialización funcional, distinguiéndose dos subpoblaciones de timocitos maduros. Una expresa en su superficie el marcador CD4 y será el precursor de los LT colaboradores que aparecen en sangre periférica. La otra expresa en la superficie el marcador CD8 y dará origen a los LT citotóxicos/supresores circulantes. En ambas subpoblaciones se pierde la expresión de la molécula CD1.

Los timocitos más inmaduros no expresan CD3, CD4 ni CD8, por lo que se la llama células triples negativas. A medida que van madurando, en estas células se produce la reorganización del complejo receptor de las células T (TCR), la expresión del complejo CD3 y de las moléculas CD4 y CD8 conjuntamente (células dobles positivas), para después perder una u otra.

El TCR está formado por la asociación de dos cadenas polipeptídicas polimórficas, α y β o, γ y δ. El TCR, al igual que las Igs, posee especificidades para el Ag, así cada uno de los clonos de LT expresa un receptor con especificidad distinta. Unido al TCR se encuentra un CD3, formando el complejo TCR-CD3.

El TCR reconoce al Ag junto con las moléculas de histocompatibilidad mientras que las moléculas del complejo CD3, tiene como función transmitir las señales de activación al interior de la célula. Así, cuando se produce el reconocimiento antigénico entre el TCR y la molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) que porta el Ag, se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma del LT, iniciación de la de activación de estos linfocitos (Allende L.).

En una de las fases los timocitos se seleccionan positivamente y sólo aquellos que poseen capacidad de reconocer, con baja afinidad, las moléculas del CMH clase I y II presentes en las células epiteliales del timo se van a diferenciar y crecer mientras que el resto muere por apoptosis. En este proceso, además del TCR, también participan los receptores CD4 y CD8 de estos timocitos doble positivos (CD4+ y CD8+ ).

La selección positiva garantiza que las células que reconocen las moléculas propias del CMH sobrevivan. No obstante las células cuyos receptores se unen con demasiada avidez a Ag propios se eliminan.

En un proceso de selección negativa se destruyen los timocitos que poseen la capacidad de reconocer con gran avidez, mediante su TCR, las moléculas del CMH presentes en el timo, con lo que se eliminan los clonos celulares que pueden tener capacidad autoreactiva una vez que han madurado. Asimismo los que se unen a moléculas del CMH con muy baja afinidad también son eliminadas, sobreviviendo sólo los clonos de moderada afinidad (Tizard 2009).

Este tipo de selección explica el número tan grande de linfocitos inmaduros, más del 90 %, que mueren en la corteza del timo (Niurka Piña Loyola, C. 2004).

Existen dos tipos de TCR, que diferencian dos poblaciones de linfocitos T, las TCR2 y TCR1. Una vez producida la selección positiva y negativa, las células supervivientes dejan de expresar uno de los dos correceptores (CD4 o CD8), dando lugar a células CD4+ CD8- TCRα-β o CD4- CD8+ TCRα-β maduras.

Cuando el TCR del timocito reconoce moléculas del CMH clase I las células que preferentemente se desarrollan son los LT citotóxicos CD8+ (LTc), mientras que cuando lo que reconoce el TCR son moléculas CMH clase II las células que esencialmente se desarrollan son los linfocitos T helper (Th) CD4+ . Las TCR2 CD4+ denominadas células auxiliadoras o LT colaboradores, o LT helper, reconocen el Ag expuesto en el CMH clase II presentes en las células presentadoras de Ag, se desencadena su activación y secretan citoquinas, que a su vez activan otras células (B, T, etc.).

La otra población son las TCR2 CD8+ que generalmente funcionan como células T citotóxicas. Reconocen el Ag expuesto en moléculas CMH clase I de aquellas células infectadas con virus, bacterias, parásitos (Reconocen péptidos antigénicos derivados de patógenos que se multiplican en el citoplasma) o tumorales, lo que junto con las citoquinas, provoca la activación y proliferación clonal, con diferenciación a LTc, que eliminan a las células propias enfermas.

Igual que los LB, seguido a la activación, proliferación y diferenciación, tiene lugar una subpoblación de linfocitos de memoria.

Los LT llegan con la sangre a los órganos linfoides secundarios, a localizaciones específicas y después de una estancia en dichos órganos retornan a la circulación general. Los LT, ante un primer estímulo antigénico, sufren una transformación blástica, dando lugar al T-inmunoblasto, con producción de glicoproteínas de bajo peso molecular, denominadas linfoquinas. Estas células blásticas dan origen a LT con memoria inmunológica, que ante un segundo desafío con un estímulo antigénico responden rápidamente con la producción de linfoquinas, siendo responsables de la inmunidad celular.

Los linfocitos TCR1 no son circulantes, se localizan en ciertos epitelios como por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intestino (LIE). Éstos son TCR γδ, una gran proporción son CD8+ .

Los LIE podrían constituir otro linaje de LT, según la observación de que se los encuentra en ratones timectomizados al nacer. Siendo originados en la médula ósea, madurarían en criptoplacas, grupo de células ubicadas inmediatamente debajo de las células epiteliales que recubren el intestino.

Los LIE se caracterizan por la falta de reacción proliferativa a los Ag comunes. Asimismo pueden tener actividad citotóxica y secretar citoquinas. Pueden suprimir la síntesis de Ig en los LB. Tienen la capacidad de reconocer a los Ag sin procesamiento previo y reaccionan secretando citoquinas, como IFN- γ, que a su vez estimula a los macrófagos y células epiteliales cercanas a secretar óxido nítrico, que tendría función protectora intestinal. Eliminan selectivamente células epiteliales dañadas o infectadas.

Se observó que ratones que carecen de LIE γδ experimentan una enfermedad más grave cuando se infectan con coccidios del género Eimeria.

Podemos decir entonces que existen LT funcionalmente diferentes:

Los LT colaboradores (Th) producen citoquinas y participan en la iniciación y el desarrollo de la respuesta inmune. Hay dos tipos, Th1 y Th2.

Los Th1 promueven la respuesta celular (IFN, IL-2 e IL-12) y los Th2 promueven la respuesta humoral, (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10). Son CD3+ y CD4+ y reconocen CMH clase II.

Los LT citotóxicos destruyen las células infectadas por virus, bacterias y parásitos que se multiplican en su citoplasma y células tumorales. Son CD3 + y CD8+ , reconocen CMH clase I.

Los LT reguladores (Tr) completan la inmunidad mediada por células T y suprimen las células T autorreactivas. Pueden ser CD4+ , CD25+ . Estas células con acción reguladora de la respuesta Inmune, son importantes en los procesos de tolerancia y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Estos linfocitos poseen como TCR las cadenas α y β.

La otra población minoritaria de LT que poseen como TCR las cadenas γ y δ, conocidos como linfocitos γδ se piensa que tienen una función importante en el reconocimiento de los antígenos lipídicos y se pueden encontrar en abundancia en la mucosa del intestino.

Células NK. En la década del 70 Herberman observó que linfocitos obtenidos de individuos sanos eran capaces de destruir células tumorales sin sensibilización previa. La citotoxicidad mediada por estas células se denominó citotoxicidad natural y a las células, natural killer (NK) o células asesinas naturales.

Las células NK son activadas por citoquinas como IL-1, IL-2, IL-15, IL-18, IL-21 y los interferones. La IL-21, producida por los LT CD4+ activados también regula la función de las células NK, bloquea la activación de las células NK no implicadas y promueve la secreción de IFN-γ por las células NK activadas e inicia su apoptosis, también estimula la proliferación de LT y LB. Así la IL-21 contribuye a finalizar la inmunidad innata de las células NK, iniciando la inmunidad adquirida mediada por LB y, LT (Tizard 2009).

Su acción puede ser directa o mediada por anticuerpos (ADCC) por la presencia en su superficie de la molécula CD16, que reconoce Ig G y le confiere la capacidad de lisar las células revestidas de esta Ig.

Las células NK son linfocitos que no reorganizan los genes de las inmunoglobulinas ni tampoco los del TCR y que, por tanto, no expresan sus productos ni el complejo CD3 completo. Son CD3- , CD56+ , CD16+ (Abbas, A. 2006).

Según los niveles de expresión de CD56 se pueden diferenciar dos poblaciones NK, una función más citotóxica y otras con más capacidad de producción de citoquinas. Intervienen regulando otras poblaciones de células inmunocompetentes y en la maduración de las células dendríticas.

Las células NK no reconocen epitopes antigénicos pero poseen receptores que les permite reconocer células normales e infectadas o transformadas. El reconocimiento se produce por la interacción de receptores inhibitorios con moléculas del CMH clase I, impidiendo así la activación de la célula NK protegiendo a las células normales.

La activación de la célula NK lleva a la liberación de las proteínas contenidas en sus gránulos, orientándola hacia la zona de contacto con la célula blanco.

En los pollos la actividad NK se detecta en timo, bolsa de Fabricio, bazo y epitelio intestinal (Tizard, 2009).

Las Células Dendríticas, CPA, o células interdigitantes son células presentadoras de antígenos (CPA) que están distribuidas por todos los tejidos. Expresan niveles altos de moléculas de CMH clase II y toda la maquinaria necesaria para presentar Ag y activar los LT CD4+ (Abbas, A. 2006).

Las células dendríticas derivan de progenitores de la médula ósea y circulan en sangre como precursores inmaduros, luego migran a los tejidos donde maduran y se diferencian activándose, capturando y presentando antígenos mediante moléculas CMH. Con una estimulación apropiada migran a los tejidos linfoides secundarios donde presentan los Ag a los LT y promueven una respuesta inmune. Regulan los mecanismos involucrados tanto en la respuesta innata como en la adquirida.

En las zonas T de los tejidos linfoides y en órganos no linfoides se localizan las Células Dendríticas donde toman distintos nombres, así las de la piel se denominan células de Langerhans, en el intestino, hígado y tracto respiratorio Células Veiled o células con Velo que tienen prolongaciones dendríticas en su membrana, de citoplasma brillante con gránulos de Birbeck con actividad de Fosfatasa ácida, expresa, CMH clase II, son presentadoras de antígenos y activan las células Th en la respuesta primaria, unen el CMH clase II al receptor de células T con la ayuda de moléculas de adhesión.

 

ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNE

El sistema inmune está formado por los órganos linfoides primarios y los órganos linfoides secundarios.

En los órganos linfoides primarios se produce la linfopoyesis y diferencian los linfocitos, adquiriendo receptores específicos para cada Ag, en el ave son la Bolsa de Fabricio y Timo.

Los órganos linfoides secundarios son los encargados de hospedar a las células capacitadas funcionalmente para interactuar con microorganismos o antígenos atrapados por éstos, son responsables de la captación y del procesamiento de los antígenos. Componen este grupo, el Bazo, la glándula de Harder, las Placas de Peyer, el divertículo de Meckel, las Tonsilas cecales, agregados de linfocitos distribuidos en el epitelio y lámina propia del tracto gastrointestinal y aislados como el tejido linfoide nasal-faríngeo, el tejido linfoide bronquial y los tejidos linfoides salival y genitourinario.

Si bien las aves carecen de nódulos linfáticos, poseen estructuras equivalentes funcionalmente que constan de un seno central que es la luz de un vaso linfático, rodeado de un manguito de tejido linfoide con centros germinales, estructuras que no tienen cápsula (Tizard, I., 2009).

Órganos linfoides primarios

La Bolsa de Fabricio (BF) es fundamental para el desarrollo normal de los LB en las aves. Fue descubierta por Hyeronymus Fabricius en el año 1621. La primera descripción fue en hembras, se pensaba que cumplía con la función de receptáculo del semen. Presente solamente en aves, pertenece al grupo de órganos linfopoyéticos, es un órgano linfoepitelial situado encima de la cloaca, en la línea media entre la pared dorsal de la cloaca y el raquis, en posición retroperitoneal. Desemboca en el proctodeo por un corto conducto.

Posee pliegues compuestos por corteza y médula. Se forma de la unión del ectodermo y el endodermo, desarrollándose de la membrana del urodeo en el 5º día de incubación. Desde el 8º día de incubación y hasta el 15º, células precursoras linfoides migran hacia el órgano en desarrollo. A partir del día 12 de incubación se desarrollan los folículos como invaginaciones del epitelio cloacal. Se forman los pliegues que se proyectan hacia la luz de la bolsa. Desde los pliegues se introducen hacia la lámina propia formaciones epiteliales en cuyo interior se inicia la linfopoyesis (Nicander, L. et al, 1994). Se relaciona con la respuesta humoral. Es el lugar de maduración de los linfocitos B.

La BF alcanza su mayor tamaño en las aves jóvenes, luego se atrofia hasta desaparecer o quedar reducida a vestigios. Crece desde la 3º semana de edad hasta la semana 12 cuando empieza su involución hasta la semana 25. En el momento de la eclosión, la bolsa está formada y pesa aproximadamente 0.04 g. En el período perinatal crece rápidamente y al mes de vida representa el 0.42 % del peso corporal.

La BF está formada por las túnicas mucosa, muscular y serosa. La mucosa forma aproximadamente doce pliegues. Consta de un epitelio simple cilíndrico o seudoestratificado cilíndrico con tres tipos celulares:

  • Tipo I: célula poco frecuente, oval de citoplasma claro, PAS+ y sudanófilo, núcleo oval.
  • Tipo II: Es la célula más abundante, cilíndrica, núcleo basal y redondeado. Citoplasma basófilo PAS+.
  • Tipo III: células caliciformes

El epitelio se eleva en la zona contigua a un folículo.

La lámina propia está formada por tejido conectivo rico en fibras reticulares, colágenas y elásticas. Está ocupada por folículos linfáticos. En cada folículo distinguimos dos zonas: corteza y médula. La corteza se colorea intensamente. Se pueden ver linfoblastos, células plasmáticas, macrófagos y vasos sanguíneos. En la unión entre corteza y médula hay una membrana basal y una rica red de capilares en la que se observan células epiteliales en frecuente mitosis que al acercarse a la médula son reemplazadas por linfocitos. En el tejido conectivo, entre los folículos, se encuentran numerosas células plasmáticas. En la región medular hay abundantes linfoblastos y linfocitos pequeños.

La muscular está formada por dos capas de fibras musculares lisas, la externa circular y la interna longitudinal.

La serosa está formada periféricamente por un mesotelio e interiormente por una capa de tejido conectivo con haces de fibras colágenas entrecruzadas superficialmente y una fina red de fibras elásticas que se vuelve más espesa a medida que se profundiza y contiene vasos sanguíneos y nervios.

Contiene alrededor de 10.000 folículos. La división celular se produce en la corteza, de allí los LB migran a la médula. El epitelio que cubre el folículo transporta, por medio de pinocitosis, macromoléculas, antígenos, desde la luz de la bolsa, al interior de los folículos (Nicander, L. et al, 1994).

Los Ag migran dejando expuestas a las células B en desarrollo a ellos. De esta manera son iniciadas las células B, que van a la periferia a continuar con su desarrollo. Las células B que no fueron iniciadas mueren en la médula.

La BF es el primer lugar donde se demuestra la síntesis de Ig en el embrión.

Sus folículos contienen más de 90 % de LB. Probablemente exista una selección negativa de LB autorreactivos, dado que los LB proliferan rápidamente y entre el 90-95% de estos mueren pronto por apoptosis (Tizard, 2000).

Mientras que el microambiente de la bolsa no es necesario para el reordenamiento de la inmunoglobulina, es esencial para la generación de la diversidad de anticuerpos por conversión génica. Tras la eclosión, antígenos derivados del intestino son tomados por la bolsa. Si bien el desarrollo de la BF antes de la eclosión se produce en ausencia de antígeno exógeno, el desarrollo de LB del pollo después del nacimiento puede estar influido por la presencia del Ag del medio ambiente (Ratcliffe M., 2006).

El Timo, órgano linfoide primario, se encuentra paralelo a la vena Yugular, a lo largo del nervio vago, desde la entrada a la cavidad torácica hasta la 3º vértebra cervical. Se origina del ectodermo, su desarrollo se completa a los 15 días de incubación.

Es multilobulado, con siete a ocho lóbulos ubicados a cada lado. Se divide en corteza y médula y está relacionado con la inmunidad celular. Con la madurez sexual se atrofia, se incluye en la grasa cervical pero sigue siendo funcional.

El timo es un órgano linfoepitelial. El parénquima está constituido por una malla de células epiteliales rellena de células linfoides, denominadas timocitos, se organiza formando lobulillos tabicados por trabéculas conjuntivas. Dentro de cada lobulillo se distingue una zona externa o corteza, que contiene la gran mayoría de los timocitos, y una zona interna o medular con escasos timocitos y células dendríticas interdigitadas, derivadas de la médula ósea.

En la unión corticomedular se encuentran también macrófagos. Las células epiteliales del timo, tanto de la corteza como de la médula, expresan moléculas del CMH clase II, indispensables para el reconocimiento de autoantígenos por los LT (Peña, J.).

Durante la embriogénesis, células T precursoras derivadas de la célula madre de la aorta torácica entran al timo en tres oleadas de 1,5 a dos días de duración, la primera se produce el día 6,5, la segunda el día 12 y la tercera el día 18. Después se produce una proliferación y maduración de linfocitos y se coloniza la corteza, proceso que lleva tres días.

Las células epiteliales del Timo sintetizan varios péptidos considerados como hormonas tímicas (timulina, timopoyetina y timosina) y un factor mitogénico, producido por los macrófagos, todos responsables de la multiplicación, adiestramiento o pre procesamiento y capacitación de los promielocitos que llegan al timo, para su transformación en linfocitos T. La Timulina es un octapéptido que contiene zinc, esencial para el desarrollo del timo y los LT. Deficiencias de zinc provocan defectos en las inmunoreacciones mediadas por células (Tizard, I., 2000).

La somatostatina, que se creía que su única función era regular la secreción de la hormona de crecimiento por la hipófisis, en la actualidad se cree que ejercería una acción sobre las células del sistema inmune. Se encontraron receptores para esta hormona en linfocitos y monocitos, detectándose en bajas concentraciones en el bazo, timo y bolsa de Fabricio (Niurka Piña Loyola, 2004).


Órganos linfoides secundarios

Los órganos linfoides Secundarios, a diferencia de los primarios, provienen del mesodermo y persisten durante toda la vida. Responden a la estimulación por antígenos.

Morfológicamente y según el grado de organización el tejido linfático se clasifica en:

Tejido linforreticular difuso, que se presenta como infiltraciones localizadas de linfocitos en la mucosa de algunos órganos de los sistemas digestivo, respiratorio, urinario y reproductor, donde se lo identifica con la sigla MALT o TLAM ( mucosa associated lymphoid tissue – tejido linfoide asociado a las mucosas). La respuesta inmune generada a nivel de las mucosas, en respuesta a un Ag que ingresa por vía oral, produce altos niveles de Ig A y además hay tendencia a inducir tolerancia en lugar de activar LT.

El Tejido linforreticular difuso se encuentra también formando nódulos donde los linfocitos están agrupados densamente en la malla reticular. Ej.: placas de Peyer, tonsilas cecales.

Las más características de estas acumulaciones son las asociadas a la mucosa del intestino (TLAI) y tejido linfoide asociado a los bronquios (TLAB).

El TLAI incluye nódulos linfoides agregados, como las tonsilas cecales y el divertículo de Meckel y las placas de Peyer. Cúmulos de linfocitos a todo lo largo del tracto gastrointestinal, en el epitelio y en la lámina propia, formados principalmente por LT. En el mismo epitelio existen linfocitos intraepiteliales (LIE), que son fenotípicamente TCR1 γδ CD8+ . Un tipo de linfocitos con poca diversidad antigénica, pero adaptados a ciertos patógenos que pueden intentar la entrada por este epitelio.

En la lámina propia de todo el intestino se localizan miles de folículos linfoides, donde encontramos linfocitos Th TCR2 αβ, LB, células plasmáticas secretoras de IgA y macrófagos.

Las Placas de Peyer (PP) parecen ser el principal sitio de inducción de las respuestas con Ig A. El comportamiento de las células de las PP se asemeja al de la BF.

Los folículos linfoides del TLAI se disponen en toda la longitud del tubo digestivo. La mayor parte se encuentran aislados, sin embargo en el íleon forman estos agregados linfoides, las PP, que no poseen vasos linfáticos aferentes, por lo que tomarían los Ag directamente de la luz, pero sí poseen drenaje linfático eferente. Los folículos linfoides de las PP están compuestos por LB rodeados por una región más laxa de LT y numerosas células presentadoras de antígenos.

El íleon está revestido por epitelio cilíndrico simple, pero las zonas inmediatamente adyacentes a los folículos linfoides están revestidas por células de tipo escamoso, las células M o células de los micropliegues, unas células epiteliales especializadas. Estas células M capturarían antígenos para presentar sus epítopes a los linfocitos de las placas de Peyer.

Las células M, tienen una membrana muy invaginada, ribete en cepillo, hacia la luz intestinal y una concavidad, llamada bolsillo basolateral que hospeda varios linfocitos B, T y macrófagos. Los Ag endocitados por la célula M son transportados al bolsillo basolateral. La célula M es rica en CMH clase II, entonces posiblemente el Ag llegue procesado al bolsillo, para ser presentado a alguno de los linfocitos Th.

Posteriormente se estimulan los LB del folículo subyacente al sitio inductivo. Algunos de estos LB sensibilizados viajan por linfa, pasan a la sangre y desde la circulación sanguínea regresan por capilares a la lámina propia del intestino, donde se distribuyen y se diferencian a células plasmáticas especializadas en secretar Ig A. La Ig A atraviesa la capa de células epiteliales y recubre la zona apical que da a la luz intestinal. Allí puede interactuar con el Ag que dio origen a la respuesta. El resto de los LB activados se diferencia in situ y las células plasmáticas liberan la Ig A en el mismo lugar.

Algunos patógenos, como algunas cepas de Salmonella, pueden valerse de la célula M para atravesar el epitelio intestinal.

Las tonsilas cecales (TC) ubicadas en la base de cada ciego, contienen tanto linfocitos T como linfocitos B. Estas tonsilas funcionan como localización alterna para la diferenciación de LB y desempeñan un papel importante en la producción de anticuerpos y en las funciones de la inmunidad mediada por células.

El tejido linfoide de las TC está distribuido en dos áreas, una subepitelial con LB y una zona más profunda con LT.

El divertículo de Meckel (DM), remanente del saco vitelino en el intestino delgado, se transforma en un tejido linfoide altamente desarrollado con LB y macrófagos. Está constituido por un tallo y un saco. En aves de dos semanas de edad existe una comunicación entre la luz del intestino y el DM. En aves entre dos y siete semanas de edad llevaría a cabo funciones de mielopoyesis.

En el tracto respiratorio, las aves presentan tejidos linfoides asociados a la tráquea y a los bronquios (TLAB). En el TLAB la cubierta epitelial sobre los nódulos linfoides cambia desde cilíndrico pseudoestratificado con células caliciformes a células M.

No hay vasos linfáticos aferentes, aunque se ha demostrado drenaje de la linfa. A lo largo de la tráquea se encuentra infiltración linfoide en la lámina propia, su cantidad depende de la edad y de los estímulos antigénicos.

El tejido linfoide asociado con los bronquios está compuesto por LB y T, que forman nódulos bien diferenciados a lo largo de los bronquios primarios y secundarios. Contiene células dendríticas, macrófagos, heterófilos y, cuando está estimulado, células plasmáticas y centros germinales. En el tracto respiratorio de las aves los heterófilos son importantes en el mecanismo de defensa cuando los macrófagos son escasos. En estos tejidos se sintetiza principalmente Ig A e Ig E, especialmente en las vías respiratorias altas (Tizard, I., 2000).

Los tejidos linfoides asociados con la cabeza (TLAC), incluyen a la glándula de Harder, la glándula lagrimal, el tejido linfoide asociado con la conjuntiva, los infiltrados de células linfoides de la lámina propia de la cavidad nasal y otras estructuras de la laringe y la nasofaringe.

La glándula de Harder se encuentra detrás del globo ocular, dentro de la órbita. Contiene células plasmáticas. El conducto de la glándula de Harder contiene un infiltrado de células linfoides subepiteliales y parece desempeñar un papel de gran importancia en el estímulo antigénico.

La glándula lagrimal es mucho más pequeña que la de Harder y contiene algunas células plasmáticas, pero el número de éstas aumenta después de un estímulo o si se elimina la glándula de Harder (Burns Grogan K.).

El Bazo es un sitio importante de procesamiento de antígenos y producción de anticuerpos en las aves maduras. En el embrión en desarrollo, en este órgano es donde principalmente se producen los granulocitos para luego convertirse en un órgano de defensa.

Está rodeado de una cápsula de tejido conjuntivo revestido por peritoneo. Desde la cápsula y el hilio salen trabéculas de fibras colágenas y elásticas y células musculares lisas. La cápsula, trabéculas y fibras reticulares sostienen el parénquima, compuesto de pulpa roja y pulpa blanca. La pulpa roja está formada por senos venosos, arteriolas y capilares. La pulpa blanca es tejido linfoide en forma de folículos linfáticos. Contiene fibras reticulares, linfocitos y macrófagos. Las células principales de los folículos son los LB. Los LT rodean a la arteria folicular. Responde inmunológicamente a los Ag circulantes en sangre. En la zona marginal de los folículos, los Ag que circulan en sangre, toman contacto con los elementos linfáticos. La presencia de LB en la periferia de la pulpa blanca, es indicativa de una respuesta humoral temprana. Los centros germinales se desarrollan más tarde y los precursores de las células plasmáticas migran a la pulpa roja (Nicander, L. et al).

 

DESARROLLO DEL SISTEMA INMUNE

Las células madre se originan en la membrana del saco vitelino y migran hacia el timo y la bolsa de Fabricio entre los cinco y siete días de incubación. Hacia el día 12 se han formado folículos dentro de la Bolsa de Fabricio, por la diferenciación de estas células.

Después de los 14 días de incubación pueden detectarse linfocitos con Ig M de superficie dentro de este órgano. Cerca de la eclosión, el día 21, aparecen linfocitos con Ig G. Y tres a siete días pos eclosión, aparecen en el intestino células con Ig A.


Inmunidad pasiva del pollo

Las Igs del suero se transfieren a la yema cuando ésta está en el ovario, entonces la concentración de Ig es igual en el suero de la gallina y en la yema. Al pasar por el oviducto se le agregan Ig M e Ig A de las secreciones, a la clara. A medida que el embrión se desarrolla absorbe Ig G de la yema. La Ig M y la Ig A maternas de la clara pasan al líquido amniótico y el embrión las deglute. Al nacer el pollito posee Ig G en el suero y en su intestino Ig A e Ig M. Los anticuerpos del saco vitelino se terminan de absorber pasadas las 24 hs de la eclosión (Tizard, 2009).

La principal Ig del suero del pollo se denomina Ig Y, parecida a la Ig G de los mamíferos con algunas diferencias a nivel molecular. Formada por dos cadenas livianas y dos cadenas pesadas (En el presente trabajo la denomino Ig G).

La preponderancia en la respuesta primaria de la Ig M y la secundaria de la Ig G es menos marcada que en mamíferos. En los huevos de pollo y en pollitos de un día de edad puede detectarse una Ig M monomérica que provendría de las secreciones del oviducto de la gallina.

La Ig A es similar a la de los mamíferos.

Los pollos generan diversidad de Ac siguiendo mecanismos diferentes a los mamíferos. La diversidad de Ig de los pollos se genera por conversión génica.

La reorganización de genes de Ig en pollos se produce en un único momento, (a diferencia de los mamíferos en los que los genes de Ig reorganizan como un proceso continuo), entre los 10 y los 15 días de la embriogénesis, coincidiendo con un periodo de expansión clonal de LB en la bolsa de Fabricio. Durante estos cinco días las aves desarrollan todas las especificidades de Ac que necesitarán para toda su vida. Tras la degeneración de la bolsa de Fabricio, el pollo dispone tan sólo de la diversidad de LB generados previamente. Una vez que el LB es estimulado tras la exposición a un Ag, puede generar más diversidad por más conversión génica o por mutación somática (Tizard, I., 2009).

 

RESPUESTA INMUNE

Las células encargadas de inducir la respuesta inmune pertenecen al Sistema Mononuclear Fagocítico.

Los macrófagos tienen distintas funciones, son la primera línea de defensa, tienen capacidad fagocítica, participan en la respuesta inflamatoria, sintetizan los mediadores químicos de la inflamación y regulan la respuesta inmune específica.

La respuesta inmune depende de la activación de las funciones efectoras, éstas son la humoral y la mediada por células que son reguladas por los LT y las citoquinas que éstos secretan.

El procesamiento del Ag será por vía endógena o biosintética o por vía exógena o endocítica, dependiendo del tipo de Ag y de la molécula de CMH que presente. La vía endógena genera péptidos para ser presentados por CMH clase I a LT CD 8. La vía endocítica presenta péptidos por CMH clase II a LT CD 4.

Los péptidos presentados por CMH clase I provienen principalmente de la degradación de proteínas en el citosol, tanto proteínas propias como proteínas de patógenos intracelulares. Para ser presentados a los LT CD 8 estas proteínas procesadas por la vía endógena generan epitopes que son presentados a través de las moléculas del CMH clase I.

El procesamiento de antígenos extracelulares se da por la vía endocítica y se presenta en CMH II. Necesita CPA (Macrófagos, Células Dendríticas, LB). Las partículas extrañas son fagocitadas y los Ag solubles son tomados por pinocitosis o endocitosis.

Los Linfocitos T citotóxicos expresan CD 8, reconocen Ag presentados en asociación al CMH clase I y eliminan células infectadas y tumorales.

Los Linfocitos T de ayuda (LTh) expresan CD 4 y reconocen Ag presentados en asociación con el CMH clase II en CPA.

Las células Th se dividen en Th0, Th1 y Th2 dependiendo de las citoquinas que intervengan en su activación.

La respuesta Th1 es inflamatoria, es estimulada por la IL-12 e inhibida por la IL-10, responde a agresiones intracelulares, está involucrada en la hipersensibilidad retardada, inflamación mediada por LT que produce una segunda reacción en el sitio de infección, con la activación de granulocitos y macrófagos que inducen inflamación y fiebre. Es efectiva contra infecciones locales y parásitos, más lenta que la respuesta celular citotóxica. La célula Th1 una vez activada estimula los macrófagos para destruir la bacteria fagocitada, mata las células infectadas y las bacterias libres son destruidas por nuevos macrófagos. Al mismo tiempo estimula la proliferación de células T aumentando la cantidad de células efectoras, induce la diferenciación de macrófagos de la médula ósea, activa el endotelio e induce la diapédesis de los macrófagos al sitio de infección y su acumulación.

La respuesta Th2 es inhibida por INF-γ y estimulada por la IL-4 e IL-5, estimulación de ayuda a LB, responsable de la respuesta humoral que induce la producción de Ac. Es efectiva contra agresores extracelulares y toxinas. Los Ac evitan la adhesión de las bacterias, facilitan la fagocitosis por medio de la opsonización y activan el complemento.

La respuesta T de ayuda dependerá del Ag, de su composición, concentración, la vía de administración, de la naturaleza de la CPA y la producción de citoquinas.

La respuesta citotóxica se produce cuando la infección es intracelular o cuando la célula crece anormalmente, como sucede en los tumores.

El Ag se procesa en el citoplasma de la célula infectada y luego es presentado al LTc. Para el inicio de la citotoxicidad específica el TCR debe reconocer el péptido presentado por el CMH clase I, además debe ocurrir la adhesión de moléculas en el linfocito citotóxico con receptores en la célula blanco. La unión con los receptores activa el mecanismo, con el contacto entre el LTc y la célula blanco se producen señales intracelulares en el linfocito activadas por la Tirosina kinasa o Serina/treonina Kinasa que orientan los gránulos citotóxicos secretores (Perforina, citolisina y estearasas) hacia la unión de ambas células. Ocurridos estos eventos la célula infectada o alterada es programada para morir a través de la apoptosis.

La eliminación de las células infectadas por medio de la apoptosis es un mecanismo importante de defensa, dado que los Ac son ineficaces contra los microorganismos intracelulares. Después de la estimulación de los LTh1 se activan los macrófagos, mediando la IL-2, citoquinas Th1 e IFN-γ.

El IFN-γ es el más potente activador de macrófagos, también lo es la IL-2, que estimula a los macrófagos a secretar mayor cantidad de TNF-α, IL-6 e IL-8.

La activación de los macrófagos por IFN-γ es favorecida por los LTh1 y células NK. Las citoquinas derivadas de macrófagos, como TNF-α e IL-12 estimulan la secreción de IFN-γ en las células NK., el que a su vez activa a los macrófagos. Al mismo tiempo el Ag que los macrófagos presentan a las células Th1 estimula a los linfocitos a secretar más IFN- γ e IL-2. La IL-2 potencia la actividad de la IL-12 y TNF-α estimulando más a las células NK, que incrementan la secreción de IFN-γ activando más macrófagos. Este proceso es regulado por los LTh2.

Los macrófagos activados secretan mayores cantidades de proteínas como TNF-α, IL-12, IL-8, proteasas que activan el sistema complemento, interferones, tromboplastina, prostaglandinas, fibronectinas, activador de plasminógeno y los componentes C2 y B del complemento. Expresan más moléculas CMH clase II con lo que aumentan su capacidad de procesar Ag. Se agrandan, forman más seudópodos, se desplazan más rápido en respuesta a estímulos quimiotácticos. Contienen mayor concentración de enzimas lisosómicas y metabolitos de explosión respiratoria. Fagocitan con más avidez y tienen mayor capacidad de matar microorganismos intracelulares por generación de óxido nítrico.


Mecanismos inmunitarios protectores de las superficies corporales

Los anticuerpos que se producen en las mucosas son Ig A, Ig M, Ig E e Ig G.

La Ig A actúa por exclusión inmunitaria. Las Ig E e Ig G destruyen al Ag en los tejidos superficiales por eliminación inmunitaria.

Si los Ag logran atravesar la mucosa, son destruidos por procesos mediados por Ig G e Ig E, segunda línea de defensa denominada eliminación inmunitaria. Las células que producen Ig E se localizan principalmente en las superficies corporales. La Ig E se une a mastocitos en las paredes del intestino, en el tracto respiratorio y en la piel. Cuando los microorganismos evaden la Ig A y llegan a los tejidos, se inicia la respuesta mediada por Ig E. Se produce la degranulación de mastocitos y liberación de sus moléculas vasoactivas a los tejidos vecinos, éstas aumentan la permeabilidad de los capilares produciendo la difusión de Ig G que origina una inflamación aguda.

La Ig A predomina en las secreciones superficiales. Los LTh2 son las principales células auxiliares que actúan secretando una mezcla de citoquinas que estimulan la síntesis de Ig A e Ig E. La Ig A es sintetizada y secretada por células plasmáticas de la submucosa del intestino, principalmente en la región de las criptas.

La Ig A no es bactericida y no activa al sistema complemento por la vía clásica (Tizard, 2009). Puede actuar como opsonina en sistemas de citotoxicidad celular dependientes de Ac. Su función principal es la exclusión inmunitaria al impedir la adhesión de microorganismos a las superficies epiteliales, los que al no poder adherirse pasarán de largo con el contenido intestinal sin hacer daño.

La Ig A se transporta a través del epitelio intestinal por lo que también puede actuar dentro del enterocito, ejemplo único de acción de Ac dentro de una célula. Otra función exclusiva de la Ig A es la de excretar Ag extraños que han penetrado la submucosa. La unión Ag-Ig A formará complejos que serán trasportados activamente a través de las células epiteliales de la mucosa hacia la luz intestinal.

Así la Ig A actúa a tres niveles para excluir Ag extraños: dentro de la submucosa, dentro de las células epiteliales y en la luz intestinal.

Entre el 30 y 75% de la Ig A producida en la pared intestinal puede difundir a la sangre porta y llegar al hígado. La Ig A se une al hepatocito y es transportada a través de su citoplasma para ser eliminada en los conductos biliares. La Ig A llega así al intestino con la bilis (Tizard, I., 2009).

 

BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA

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Autor/es
diego pascal
Médico Veterinario
Re: El sistema inmune de las aves
27/12/2016 | Excelente y actualizada la publicación,muy útil como conocimiento profundo del sistema inmune de las aves y personalmente por ser docente en tres universidades que incluyen avicultura dentro del programa de materias.
Re: El sistema inmune de las aves
27/12/2016 | Muchas gracias Diego!!
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