Estrategias de control de la enfermedad de Newcastle

La enfermedad de Newcastle (ND) es una enfermedad contagiosa de las aves, que probablemente afecta a la mayoría de las especies, lo que ha tenido graves consecuencias económicas para la industria avícola debido a que se tiene que restringir el comercio de aves, productos avícolas y huevos (Miller and Koch, 2013). La enfermedad de Newcastle es una de las enfermedades más infecciosas de las aves, con tasas de mortalidad de hasta el 100 % en parvadas no vacunadas. Las cepas del virus de la enfermedad de Newcastle (NDV) se encuentran en todo el mundo en aves domésticas y silvestres y se clasifican como virulentas o de baja virulencia para las aves. Según la definición de la Organización Mundial de Salud Animal (OIE, 2012) solo las infecciones de aves con cepas virulentas de NDV (vNDV) causan ND (Afonso and Miller, 2013). Algunos aislamientos de NDV de baja virulencia (loNDV) son endémicos en aves y pueden causar una enfermedad respiratoria que se hace más grave con infecciones secundarias (Kim et al., 2007b). La vacunación se utiliza extensamente en los Estados Unidos para controlar estas infecciones de loNDV; pero, ya que no hay vacunas marcadoras disponibles en el mercado, no está claro en que medida las vacunas contribuyen a las infecciones endémicas. Cepas diferentes de loNDV también circulan en las aves silvestres en todo el mundo, y no se sabe que causen enfermedad en aves domésticas (Kim et al., 2007a; Pedersen et al., 2014).

Cepas de vNDV son endémicas en aves en áreas de Africa, Asia, y en algunos países de América del Norte y América del Sur, pero se encuentran en todo el mundo. Las cepas virulentas de NDV se definen como aquellas que producen un valor igual o mayor a 0.7 en la prueba del índice de patogenicidad intracerebral (ICPI) o que contienen aminoácidos básicos múltiples en el sitio de segmentación junto con una fenilalanina (F) en la posición 117 ( 113K/RQ/R-K/R-R-F 117)(OIE, 2012). Las cepas loNDV tienen menos aminoácidos básicos en esas posiciones y una leucina (L) en la posición 117. Estados Unidos clasificó a todos los vNDV como agentes selectos y requiere de permisos para la posesión, utilización y transferencia de estos agentes (USDA, 2012). Se require que los países miembros de la OIE hagan un reporte dentro de las 24 horas después de un diagnóstico de un brote de ND debido a infecciones con vNDV (OIE, 2012). Las cepas de vNDV amenazan la salud animal en una escala internacional, y son los agentes principales de la amenaza de agro-bioterrorismo para todos los productores avícolas (Alexander, 2011; Alexander et al., 2012). La despoblación de las parvadas infectadas continua siendo el método más utilizado para controlar ND (Miller and Koch, 2013). NDV virulentos también se aislan comúnmente de palomas y cormoranes en Canadá y Estados Unidos, resaltando la importancia de la bioseguridad en países que mantienen un estado libre de ND en las aves (Gabriele-Rivet et al., 2016; Kim et al., 2008).

La economía de la producción avícola, favorece el uso de vectores de bajo costo, de vacunas vivas aplicadas a través de técnicas de vacunación masiva. Las vacunas vivas son seguras, rentables e inmunogénicas para las aves. Cepas tradicionales de vacunas de NDV formuladas con cepas LaSota o B1, que se utilizan actualmente en la mayoría de los países, permiten la excreción viral de vNDV a partir de las aves vacunadas, después de infectarse. Cepas excretadas de vNDV tienen el potencial de volver a infectar a las aves y perpetuar la enfermedad. Es importante comprender las consecuencias de la vacunación de las aves. Las vacunas aviares de NDV son a menudo herramientas que son parcialmente eficaces, que se utilizan ampliamente para proteger individuos y poblaciones enteras; sin embargo, estudios teóricos predicen que las vacunas diseñadas para reducir el crecimiento de patógenos también pueden aumentar la selección contra formas virulentas. La teoría actual es que la deriva antigénica está impulsada por la selección de anticuerpos, y esto se ha modelado parcialmente con la creación de mutantes de anticuerpos neutralizantes bajo condiciones de laboratorio. Ya que los anticuerpos son capaces de neutralizar al NDV virulento, es muy probable que esos anticuerpos produzcan una presión inmune selectiva en las aves vacunadas. Las variantes que muestran evidencia de la dertiva antigénica de las vacunas, se han aislado en Asia y en México. La excreción continua de virus a partir de los animales vacunados puede afectar la diversidad genética de los virus de la enfermedad de Newcatle. Las vacunas más nuevas con características mejoradas pueden tener el potencial para reducir la excreción viral sin causar efectos secundarios graves de la vacuna.

La eficacia de las vacunas de campo también puede depender de factores no relacionados con la manera en como se formuló la vacuna. Factores como el carecer de una cadena fría apropiada antes de la administración de la vacuna, la aplicación incorrecta de la vacuna, la presencia de infecciones con agentes inmunosupresores que dificulten la inducción de una respuesta inmune, o una cantidad elevada de anticuerpos maternos contra el NDV que neutralizen la vacuna viva contra el NDV y que pueden afectar el resultado. En los países en los que hay una carga muy grande de vNDV, hay un periodo de entre 2 y 4 semanas en el que los pollos de engorda sufren a menudo de signos clínicos severos a pesar de la vacunación. Se cree que el problema es una combinación de la existencia de inmunidad materna y/o infecciones con microbios inmunosupresores que previenen la inducción de una respuesta inmune. Los anticuerpos maternos pueden neutralizar virus de vacunas vivas, previniendo de esta manera el desarrollo de una respuesta inmune rápida y eficaz. Aunque se pueden generar respuestas inmunes fuertes dos semanas después de la vacunación de aves SPF de un día de edad, este no es el caso en animales con inmunidad materna, en particular en países endémicos en donde los niveles de anticuerpos maternos son muy elevados; son necesarios esfuerzos de investigación, que se concentren en el desarrollo de vacunas que generen respuestas inmunes rápidas humorales y celulares, independientemente de los niveles de anticuerpos maternos.

La vacunación con vacunas vivas e inactivadas contra NDV, es la estrategia de control aceptada en países en los que el vNDV es endémico y es la estrategia de prevención en los Estados Unidos. Sin embargo, de 1988 hasta el 2008 las vacunas de vectores que consisten de virus portadores (vaccinia, viruela aviar, viruela de la paloma, virus herpes de los pavos, virus de la enfermedad de Marek, virus adeno-asociado) que expresan las proteínas F y/o HN de NDV, se han probado y ahora algunas se están usando (Miller and Koch, 2013). Las vacunas vectorizadas más utilizadas comúnmente son vacunas recombinantes basadas en virus herpes de pavos (HVT), las cuales han recibido cierta aceptación porque no producen la enfermedad respiratoria en parvadas comerciales, como ocurre con la vacunación tradicional con NDV vivo, y se pueden administrar in ovo (Rauw et al., 2010). Desafortunadamente, las vacunas recombinantes HVT (rHVT) in-ovo son lentas para desarrollar una respuesta inmune y requieren de tres a cuatro semanas para desarrollar una respuesta inmune protectora. La bioseguridad durante estas tres a cuatro semanas es fundamental para garantizar una respuesta inmune protectora adecuada.

Las ventajas de las vacunas vivas recombinantes NDV (rNDV) son la posibilidad de implementar la diferenciación serológica [vacunas DIVA] (Mebatsion et al., 2002). El establecimiento de un sistema de genética inversa para NDV (Peeters et al., 1999; RomerOberdorfer et al., 1999) es una de las estrategias más prometedoras en el área de desarrollo de la vacuna contra NDV, ya que toma ventaja de la amplia experiencia con la vacuanción con NDV vivo, el bajo costo combinado con la posibilidad de modificar genéticamente el genoma para mejorar la respuesta inmune inducida. Muchos han creado aislamientos de rNDV, mediante la sustitución del gene de la hemaglutinina (HN) y/o de la proteìna fusión (F) y HN de aislamientos NDV lentogénicos o mesogénicos con aquellos de aislamientos vNDV (de Leeuw et al., 2005; Huang et al., 2004; Miller et al., 2009; Susta et al., 2010). Estos rNDV son capaces de reducir de manera significativa la cantidad de vNDV excretado; sin embargo, no impiden completamente la replicación y excreción de los virus de desafío. Muchos de estos rNDV se basan en la formulación de una vacuna con rNDV que contiene un gen atenuado F y/or HN de un vNDV del genotipo conocido en un área similar a lo que se hace para las vacunas del virus de la infuenza aviar. Estos rNDV también se pueden usar como vectores para suministrar otros genes con el objetivo de proporcionar una protección bivalente.

En 2012, se reportó un sistema de clasificación basado en codificación de secuencias completas de regiones para NDV y utilizando ciertos criterios (Diel et al., 2012a) con cepas de NDV, se dividió en dos clases; se encontró que la clase I contiene solo un genotipo y la clase II, 15 genotipos. Con el empleo de este sistema, se añadieron otros tres genotipos a la clasificación de NDV (Courtney et al., 2013; Snoeck et al., 2013). Este sistema proporcionó criterios y lineamientos estrictos para los investigadores de todo el mundo, para colocar a los aislamientos de NDV en genotipos (Jaganathan et al., 2015; Wang et al., 2015) o para identificar genotipos o sub-genotipos nuevos (Miller et al., 2015). Todos los aislamientos clase I de NDV son loNDV para los pollos, a excepción de una cepa de 1990, que se presume que haya mutado después de circular en cormoranes salvajes y otras aves marinas en las costas de Irlanda (Alexander et al., 1992; Czeglédi et al., 2006).

Los aislamientos de la clase I genotipo I se dividen en tres sub-genotipos (Dimitrov et al., 2016b) y causan infecciones subclínicas en aves silvestres mundialmente (Fan et al., 2015; Pedersen et al., 2014). De manera parecida, los aislamientos clase II, genotipo I, suelen aislarse de aves silvestres y todos son loNDV, excepto una instancia de una cepa que mutó a vNDV, después de circular en pollos (Gould et al., 2001). En 2012 se encontró que pinguinos en la Antártida tuvieron aislamientos genotipo I (Sonora et al., 2015). Mientras que los aislamientos de NDV clase II, genotipo II, que circulan hoy contienen principalmente los de baja virulencia (Miller et al., 2010), existen asilamientos ocasionales de cepas de vNDV, en su mayoría procedentes de Egipto, India y China (Dimitrov et al., 2016a). En un pasado no muy lejano, vNDV de este genotipo sencontraban comúnmente en los Estados Unidos (Miller et al., 2010). Virus del genotipo II también incluyen cepas del virus de la vacuna loNDV utilizadas mundialmente, tales como LaSota, B1, y VG/GA (Miller and Koch, 2013).

Los genotipos V, VI, and VII son los genotipos predominantes que circulan en todo el mundo y contienen solo cepas vNDV. Los genotipos IV-IX y XI –XVIII también contienen aislamiento vNDV (Dimitrov et al., 2016b). Los virus genotipo V surgieron en América del Sur y América Central en 1970 y provocaron brotes en Europa ese mismo año. Estos virus también causaron brotes en América del Norte en Florida (1971, 1993) y California (1971 a 2002) (Wise et al., 2004) y todavía están circulando en México y se encuentran en Belice (Absalon et al., 2014; Absalon et al., 2012; Cardenas Garcia et al., 2013; Perozo et al., 2008; Susta et al., 2014; Xiao et al., 2013). Los aislamientos del genotipo VI son virulentos y se encuentran en muchas especies (Alexander, 2011; Hines et al., 2012); sin embargo, se asocian más a menudo con infecciones en palomas y son la causa de la tercera panzootia por ND, que se inició en la decada de 1980 y se extendió en todo el mundo, y continúa en la actualidad (Aldous et al., 2014; Collins, 1993). Estos aislamientos de paloma dieron lugar a brotes múltiples de ND en aves sin vacunar en Francia y Suecia en 2010 y 2011 (Alexander et al., 2012; Irvine et al., 2011).

Los aislamientos genotipo VII son responsables de la cuarta panzootia que comenzó en Asia y Africa y se extendió a muchos países de Europa (Miller and Koch, 2013). En 2008 un NDV genotipo VII parecido a lo que es endémico en Asia se aisló en Venezuela, el cual fue el primer reporte de este genotipo en América del Sur (Perozo et al., 2012). Se han identificado aislamientos de los sub-genotipos VIIi, que cumplen con los criterios necesarios para una panzootia adicional (5a), ya que están circulando y causando enfermedad en aves domésticas en Indonesia, Israel, Pakistán y Europa del Este (Miller et al., 2015). Estos vNDV VIIi se han asilado de aves en Bulgaria, Georgia y Turquía (Fuller et al., 2015), y desde 2012 se han obtenido con más frecuencia que los aislamientos del genotipo XIII, que son los genotipos que se aislaron más comúnmente del 2009 al 2011 en Pakistán (Miller et al., 2015).

El genotipo VIII circuló en Africa del Sur y Singapur en la década de 1960 y en Argentina, China y Malasia a través de la década de 1980, con el último aislamiento de un pavo reportado en Italia en 1994 (Aldous et al., 2003; Dimitrov et al., 2016b). Muchos otros aislamientos que pertenecen a diferentes genotipos, se han aislado en todo el mundo y una descripción completa de la distribución geográfica, la patogénesis y las características genéticas, se han revisado recientemente (Dimitrov et al., 2016b) y se han caracterizado con detalle (Cappelle et al., 2015; Diel et al., 2012a; Diel et al., 2012b; Diel et al., 2012c; Hines et al., 2012) (Cattoli et al., 2010; Courtney et al., 2012; Maminiaina et al., 2010; Miller et al., 2015; Snoeck et al., 2013; Susta et al., 2015).