Diagnóstico y tratamiento de la leishmaniosis canina: actualización.

La leishmaniosis canina (CanL por sus siglas en inglés, Canine leishmaniosis, en adelante CanL) es una enfermedad causada por Leishmania infantum, un protozoario parasítico que se transmite con la mordida de la mosca de arena o flebótomo.

La especie se identificó a principios del siglo XX en países de la cuenca mediterránea y después se encontró en el Oriente Medio, Asia Central y China. Se trata de una especie genéticamente indistinguible de L. chagasi y L. infantum, que es el agente reconocido de la CanL en el continente americano, principalmente en Brasil y otros países latinoamericanos. 

Los organismos de la Leishmania son miembros de la familia tripanosoma (orden kinetoplastea) y se caracterizan por la presencia de un ADN con organelos mitocondriales evidentes llamados kinetoplastidas.

Las formas flageladas de la leishmania (promastigotos) se multiplican en la mosca flebótomo hembra, un hematófago. Después de que la sangre se digiere por completo, los parásitos emigran hasta el intestino anterior, se transforman en promastigotes no replicantes infecciosos (metaciclogénesis) y los depositan en la piel del huésped por medio de la subsecuente mordida del insecto. Los macrófagos de la piel fagocitan activamente a los promastigotes, que pierden el flagelo en el compartimiento fagolisosomal y toman una forma redonda (amastigotes). Los amastigotes se reproducen activamente en los macrófagos, destruyen las células y poco a poco infectan otros fagocitos.

En zonas endémicas, la transmisión de la Leishmania es focalizada, de forma que se presentan amplias variaciones en la prevalencia de infecciones en territorios contiguos, dependiendo, ante todo, de la relativa densidad del vector. Por ejemplo, la seroprevalencia varía de 2 a 40% en espacios mediterráneos endémicos de CanL, aunque algunos estudios sobre inmunidad celular específica para leishmania sugieren que el índice de exposición de perros al parásito es, probablemente, mucho mayor. Los vectores de CanL son miembros del gen flebótomo en el Viejo Mundo y del gen Lutzomyia en el Nuevo Mundo. En lugares endémicos de la cuenca mediterránea, son sobre todo del subgénero Larroussius, por ejemplo, el Flebotomus perniciosus, P. ariasi, P. perfiliewi, P. neglectus y P. tobbi, caracterizados por actividad nocturna y crepuscular, que se extiende de la primavera tardía al final del otoño. El principal vector en el Nuevo Mundo es L. longipalpis, que se mantiene activo todo el año.

Sin embargo, recientemente se han lanzado hipótesis sobre los mecanismos de transmisión de Leishmania de perro a perro para explicar brotes de CanL entre los perros raposeros en Estados Unidos y Canadá.

Las infecciones por leishmania presentan tres características patogénicas: (i) el objetivo celular del parásito son los macrófagos, que están inhibidos en términos de actividades antimicrobianas y se convierten en el sitio ideal de reproducción del parásito (ii) el establecimiento de la infección y el progreso de la enfermedad dependen de la respuesta inmune del anfitrión (iii) una vez establecida, la infección suele mantenerse en los tejidos.

Como regla general, la CanL puede corroborarse con rapidez y eficacia por medio de la citología, serología o PCR (por sus siglas en inglés, polymerase chain reaction, reacción en cadena de la polimerasa, en adelante PCR) en perros que muestran signos clínicos evidentes y/o alteraciones graves de parámetros relevantes de laboratorio.

No es el caso de la mayoría de los perros que viven en áreas endémicas y revisan de rutina en visitas al médico, y muchas veces tienen signos tempranos difusos y no específicos.

El problema principal es demostrar una relación de causa-efecto entre la ubicación del parásito en forma directa o indirecta y las alteraciones observadas. Sin ese dato, existe el riesgo de sobreestimar la CanL. 

En perros con una historia que haga pensar en la enfermedad y que presenten signos clínicos, los enfoques de primera línea para establecer diagnósticos deben incluir el análisis citológico de tejidos dañados y estudios específicos de serología. Dependiendo de los resultados, se pueden realizar otras pruebas más específicas y adecuadas.

Las combinaciones posibles entre los resultados y su interpretación pueden ser resumidas de la siguiente manera:

a) el paciente tiene CanL cuando los tejidos lastimados (incluyendo la médula ósea cuando hay anemia) son positivos en el estudio citológico, independientemente de los resultados serológicos.

Es necesario destacar, sin embargo, que esos pacientes presentan por lo general una alta concentración de anticuerpos de Leishmania, excepto en casos esporádicos de lesiones muy localizadas o en situaciones raras de infección temprana, donde los signos clínicos se anticipan a las respuestas de anticuerpos específicos.

b) Cuando los tejidos son negativos en pruebas citológicas, la serología se vuelve crucial para decidir si un paciente tiene CanL: una concentración elevada de anticuerpos la confirma una concentración muy baja sólo podría sugerir infección por Leishmania, dado que el perro podría tener una enfermedad que compartiera signos similares pero diferentes a la CanL. En esos pacientes hay que seguir otros procedimientos para establecer diagnósticos seleccionados de acuerdo con el análisis clínico.

c) En el caso de posibles lesiones cutáneas, en especial en casos en los que el patrón citológico es coincidente con la leishmaniosis, se recomienda una biopsia cutánea para estudiar histológicamente la presencia de la enfermedad. Se sugiere una inmunohistoquímica cuando el patrón histológico coincida con la CanL, pero la tintura de rutina no muestre parásitos. Cuando esa prueba también es negativa, hay que hacer una biopsia de piel PCR como prueba de confirmación.

d) En el caso de lesiones no cutáneas (por ejemplo, signos sistémicos) que coincidan mucho con los de la leishmaniosis, se debe hacer una PCR en los tejidos, como es en la médula ósea y en los nodos linfáticos por la excelente posibilidad de detectar el ADN del parásito invasor.

Cuando los estudios moleculares son negativos, los perros “con resultados negativos de la citología y reducida seropositividad” pueden considerarse sin Leishmania (el conteo bajo en la concentración de anticuerpos se explica por un contacto previo con el parásito) o bien infectados con Leishmania en un nivel subclínico, pero con una enfermedad distinta a CanL. En este último caso, sugerimos enfáticamente que se haga un monitoreo periódico del conteo de anticuerpos de Leishmania, pues se esperaría que estos aumentaran si la infección se reactiva.

Las opciones terapéuticas y la elección del régimen de medicamentos deben considerarse a la luz de las distintas presentaciones clínicas de CanL. Como se describe en los lineamientos para diagnóstico de CanL y en la clasificación clínica, los perros con conteos serológicos positivos o en los que se confirma el parásito mediante métodos de diagnóstico directos como la citología o el PCR en tiempo real pueden clasificarse en cuatro etapas clínicas: A (expuestos o con infección subclínica), B (perros con infección evidente), C (perros enfermos: canes afectados por una CanL evidente en clínica) y D (perros enfermos de gravedad). Para propósitos terapéuticos, sugerimos un último nivel (etapa E), que incluye a perros que no respondan al tratamiento de primera línea (etapa E-a) o a perros que muestren signos de recaídas tempranas después de la terapia (etapa E-b). Las etapas clínicas se resumen en la tabla 1. Para cada etapa presentada a continuación se sugiere un tratamiento.

ETAPA A (Expuestos o con infección subclínica): los perros en esa etapa no necesitan terapia. Hay que monitorearlos serológicamente durante 2 a 4 meses a partir del primer registro. Si desarrollan resultados anormales, lo indicado es incluir una evaluación parasitológica mediante métodos directos.

ETAPA B (perros con infección evidente): los perros en esa etapa necesitan terapia si la evidencia directa de parásitos se asocia con un aumento en la concentración de anticuerpos pocas semanas después del primer diagnóstico serológico. Si el perro infectado no presenta seroconversión, no se indica terapia alguna. En ese caso, hay que monitorear serológicamente a los perros cada 2 o 3 meses.

ETAPA C (perros enfermos: canes afectados por una CanL evidente en clínica): los perros en esa etapa necesitan terapia con un régimen de medicamentos contra leishmania. Un estudio clinicopatológico completo podría sugerir la necesidad de terapia auxiliar.

ETAPA D (perros gravemente enfermos): los perros en ese nivel necesitan tanto terapia contra la leishmania como una terapia auxiliar, dependiendo del órgano afectado (como en una insuficiencia renal o hepatopatía).

ETAPA E-a (perros que no respondan al tratamiento de primera línea): para manejar perros en esa etapa, hay que considerar lo siguiente: Reevaluar el régimen terapéutico asumido y verificar que el dueño aplique el tratamiento, de acuerdo con la administración definida; revisar la dosis del medicamento y la frecuencia de su administración, así como el período de la terapia; reevaluar los parámetros clínicos y de laboratorio para verificar si las anormalidades pueden sugerir otra enfermedad concomitante; eliminar desórdenes que compartan los principales signos clínicos con CanL, como pueden ser otras infecciones, neoplasia o enfermedades inmunomediadas.

En caso de que el diagnóstico se basara tan sólo en serología, repetirla o valorar la posible presencia de parásitos mediante PCR.

Si las acciones anteriores llevan a resultados no concluyentes o a considerar la posibilidad de una cepa resistente al medicamento, hay que evaluar la oportunidad de un régimen específico contra la Leishmania (ver abajo).

ETAPA Eb (perros que muestren signos de recaídas tempranas después de la terapia): hay que tener las mismas consideraciones que las indicadas para la etapa Ea para los perros en esta etapa.

Además, los pasos primordiales son reevaluar el esquema para establecer el diagnóstico y descartar otras enfermedades metabólicas o infecciosas que pudieran interferir con la respuesta al tratamiento. Hay que considerar la posibilidad de cepas de Leishmania resistentes a los medicamentos, aunque el caso no se ha descrito en perros. Como en la etapa Ea, hay que tratar a los perros en esta etapa con un protocolo alternativo contra la Leishmania (ver abajo).

Con base en la bibliografía actual, el protocolo terapéutico más común para CanL es la mezcla de antimoniato de meglumina y alopurinol. Esta combinación se propone como una primera terapia para todos los perros en etapas B, C y D.

El antimoniato de meglumina se suministra en dosis de 100mg/kg cada 24 horas en forma subcutánea durante 4 semanas. El alopurinol se administra en dosis de 10 mg/kg de peso cada 12 horas en forma oral durante al menos 6 meses. La dosis de antimoniato de meglumina puede dividirse en dos tomas idénticas de 50 mg/kg cada 12 horas o suministrarse por un período de entre 4 y 8 semanas.

En la mayoría de los perros en etapa B y C, este protocolo, si se aplica bien, significa una cura clínica que los mantiene estables más de un año. Con los dos medicamentos de la combinación hay reportes de efectos secundarios, como se mencionó antes. Por otra parte, el esquema propuesto permite disminuir la cantidad de parásitos durante varios meses, prerrequisito para reducir la transmisión del parásito a los vectores flebótomos.

Para los perros en etapa D, con una forma clínica grave de la enfermedad, el protocolo anterior permite oportunidades para una mejoría que pueden considerarse de moderadas a buenas, pero es probable que no induzca la cura clínica.

En esos perros, en particular si hay insuficiencia renal, la necesidad de tratamientos auxiliares y el pronóstico dependen estrictamente de las condiciones clínicas pre-existentes.

Hay que considerar otros acercamientos terapéuticos para los perros en etapas B, C y D provenientes de países donde el tratamiento más referido no tiene aprobación legal o no está disponible.

Escoger un medicamento alternativo requiere que se cumplan los siguientes requisitos: 

Hay pocos regímenes alternativos que cumplan esos requisitos, pero estos incluyen alopurinol suministrado solo durante largos períodos de tiempo (10mg/kg cada 12 horas en forma oral) o miltefosina durante 28 días (2mg/kg cada 24 horas, oral) con alopurinol (10 mg/kg, q12h, oral durante al menos 6 meses).

Entre los medicamentos revisados en la sección 3, sólo la AmB, aminosidina y pentamidina tienen eficacia contra la Leishmania, pero para indicarlos se necesita una evaluación cuidadosa debido a los graves efectos secundarios. Las razones primordiales para elegir un protocolo alternativo a la mezcla de medicamentos con antimoniato de meglumina y alopurinol incluyen la falta de respuesta de un perro a la terapia previa (como el protocolo más referido), el desarrollo de efectos secundarios severos, recaídas frecuentes y el incumplimiento del dueño para suministrar el medicamento.