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Micoplasmosis aviar

Control de Micoplasmas mediante el uso de Antibióticos. Por qué fallan tan frecuentemente?

Publicado: 4 de septiembre de 2011
Por: Dr. Raúl Cerdá - Cátedra de Microbiología Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad Nacional de La Plata (Argentina)
Resumen

Dentro de los problemas sanitarios de las aves de corral, los micoplasmas siguen jugando un rol muy importante, principalmente asociados al complejo respiratorio (Kleven, 2003). Actualmente se observan claras diferencias de prevalencias dependiendo de las regiones productivas, en algunas el Mycoplasma gallisepticum (MG) continua causando serios problemas en pollos de engorde y aves de postura comercial, en otras el Mycoplasma synoviae (MS) se presenta mayormente asociado a virus vacunales o de campo en un complejo respiratorios de difícil diagnóstico y resolución (Kleven, 1997)(Bradbury, 2003). En menor medida se está observando un aumento de sinovitis principalmente en aves de postura comercial marcadamente asociado a manejos inadecuados de densidad, ventilación, higiene, nutrición, etc. Recientemente se ha demostrado en forma experimental su relación con la producción de anormalidades del ápice de la cáscara del huevo (eggshell apex abnormalities)(Feberwee, 2009). Esta propiedad de ciertas cepas de MS es causal de importantes pérdidas económicas en Europa.

Las características especiales de estos microorganismos conducen a prestar una altísima atención a las medidas de bioseguridad ya que estos se encuentran muy dispersos en la naturaleza. Las aves de traspatio, aves silvestres y otros seres vivos han sido halladas como importantes reservorios (Ferguson, 2003). Hoy se cuenta también con numerosos estudios referidos a la gran capacidad de diseminación horizontal, producción de biofilms en elementos inertes (resistencia a desinfectantes y condiciones ambientales adversas) y tejidos vivos (resistencia antibióticos y sistema inmune)(McAuliffe, 2006), parasitismo extracelular e intracelular (se ha podido reproducir en cultivos celulares la capacidad de MG y MS de penetrar y multiplicarse en células somáticas) lo cual permite escapar de la acción de muchos antibióticos de baja penetración tisular y evadir el sistema inmune del ave. Esta última acción también la lleva a cabo mediante el cambio de sus receptores de membrana proteicos por mecanismos genéticos muy complejos. Estas características intrínsecas de los micoplasmas sumadas a las  logísticas de la producción avícola dificultan seriamente la posibilidad de poder evitar la contaminación de los lotes libres de aves reproductoras.

Por estas razones es necesario trabajar fuertemente en el bienestar animal o manejo de las aves, premisa fundamental para bajar los niveles de estrés y así evitar las presentaciones clínicas de la enfermedad. Descuidar la limpieza y desinfección, lo cual disminuye la concentración no solo de micoplasmas sino también de bacterias secundarias y virus, es un error muy fácil de solucionar como así también lo es el uso de antimicrobianos de dudosa calidad solo por su costo y buscando resultados solo a corto plazo.
El control de micoplasmas mediante el uso de antibióticos sigue siendo en la actualidad una de las principales medidas para disminuir las pérdidas ocasionadas por estos agentes.  Los antibióticos de mayor uso para los tratamientos preventivos y curativos a campo son la tilosina, la tiamulina y la asociación lincomicina-espectinomicina. Los antibióticos más recientes disponibles comercialmente son dos productos macrólidos, la tilmicosina (Roussan, 2006) y la tilvalosina (Cerdá, 2002a; 2002b; 2006b;) los cuales presentan valores de CIM (Concentraciones Inhibitorias Mínimas) más bajos que la tilosina y otras drogas de igual espectro, como así también mejor biodisponibilidad y actividad "in vivo". Se ha reportado actividad sinérgica frente a cepas de MS al combinar tilvalosina o tiamulina con la clortetraciclina, oxitetraciclina y doxiciclina (Bursch, 1993)(Cerdá, 2000). Estas combinaciones no solo aumentan la actividad contra micoplasmas sino que son más efectivos contra los complejos respiratorios ya que aumentan el espectro de actividad controlando las bacterias Gram negativas asociadas secundariamente.
La aplicación de dosis bajas "preventivas" o sub-terapéuticas solo conduce a la muerte de estas valiosas herramientas. El término preventivo no significa subdosificación sino profilaxis, o sea aplicar un tratamiento cuando se tiene certeza por algún método indirecto (serología, histórico de la granjas, etc.) de la contaminación de un lote antes de que se observen signos clínicos de la enfermedad. Una práctica muy frecuente en algunas granjas es el uso continuo y a dosis bajas de antibióticos antimicoplásmicos como promotores de crecimiento, tal es el caso de tilosinas fosfato o inclusive tiamulina a dosis bajas (hasta de 30 ppm durante las  3 primeras semanas de vida).

Este tipo de tratamientos ha llevado a la aparición de cepas resistentes a la tilosina y a reducción de la actividad de la tiamulina. Recientemente hemos publicado un caso de un brote de Sinovitis Infecciosa en gallinas de postura comercial en donde logramos aislar una cepa de MS altamente resistente a la tilosina (Cerdá, 2010). En esta granja se usaba un programa continuo de medicación con tilosina fosfato. El uso de tiamulina en forma continua a dosis bajas en el alimento responde a la interacción que posee con los ionóforos imposibilitando su uso en forma terapéutica contra micoplasmas, lo cual se lograría dando dosis de al menos 15 mg/kg durante por un mínimo de 4 días. Mi criterio, al igual que el de otros técnicos, es que las medicaciones al alimento sólo deberían ser aplicadas en programas preventivos, o sea antes de que se observen signos clínicos, pero a dosis terapéuticas y en pulsos de 5 a 7 días. Cuando no es posible contar con técnicas diagnósticas de alta sensibilidad pero se tiene una alta sospecha de presencia de micoplasmas por transmisión vertical o lateral por poseer granjas de edades múltiples o granjas vecinas muy cercanas, no considero erróneo usar alguna medicación preventiva al alimento siempre y cuando se usen a las dosis correctas y en pulso.

También es importante considerar establecer una rutina de rotación de  estos programas a fin de preservar la efectividad de los fármacos. Personalmente considero que la frecuencia de rotación debería ser mayor en granjas de edades múltiples, sean estas de postura comercial o pollos de engorde, que para las granjas de una sola edad. Es importante destacar que no se espera la aparición de nuevos fármacos específicos contra micoplasmas, lo cual debería fortalecer la premisa de "cuidar a los que tenemos en mano". Las medicaciones al agua son las realmente "terapéuticas" y por lo tanto deberían ser siempre empleadas en primer lugar frente a la aparición de signos clínicos respiratorios. Mediante esta vía se pueden lograr concentraciones plasmáticas y tisulares mucho más altas que en la medicación al alimento y por lo tanto más efectivas. Actualmente la Unión Europea se ha basado en este criterio para no permitir el registro de productos premix para la medicación en el alimento para aves, aceptando solo el uso de medicación al agua y a dosis terapéuticas durante un mínimo de 5 días. Si estas administraciones se hacen en pulso, o sea en el lapso de 4 a 6 horas y luego de una restricción hídrica de al menos un par de horas, las concentraciones logradas son aún mayores. Esto lo hemos observado claramente en ensayos de farmacocinética de un macrólido de última generación (Cerdá, 2006a).

Las concentraciones en plasma, lavado bronquial y homogeneizado pulmonar observadas fueron significativamente mayores usando la dosis pulso frente a la dosis continua de 24 hs. Estas concentraciones fueron varias veces superiores a las Concentraciones Inhibitorias Mínimas (CIM) para MG y MS, mientras que las de la aplicación en forma continua fueron levemente superiores, lo cual explica los buenos resultados de control que se observan también con este tipo de administración. Sin embargo se necesitan realizar estudios más prolongados para determinar la real eficacia de los tratamientos continuos en cuanto a la eliminación total de micoplasmas y/o el desarrollo de resistencia antimicrobiana. Si comparamos la dosis pulso en agua de bebida con la forma de medicación en otras especies animales (incluyendo la nuestra), veremos que en ninguna, salvo en los cerdos,  se medica en el agua o el alimento y al única razón es práctica, no farmacológica, ya que no hay otra posibilidad de hacerlo, salvo la inyectable en contadas excepciones y por una sola vez debido a su dificultad de aplicación y agresividad. Por lo tanto lo más parecido farmacológicamente hablando a una aplicación en bolo oral, como es el caso de los comprimidos o píldoras, sería la administración en el agua de bebida en pulso aquí descrita. Si bien esta sería la vía ideal de terapéutica antimicoplásmica, lamentablemente no puede ser aplicada con todos los antimicoplásmicos por diferentes razones como ya se detalló para la tiamulina por su interacción con coccidiostatos en el pollo de engorde, o por la dificultad de mezclado y palatabilidad con otras drogas. También el tipo de agua y sistemas de bebederos pueden ser una limitante como así también la poca confiabilidad en los encargados de realizar la medicación.
Para terminar, siempre es pertinente resaltar la importancia de mantener los lotes libres de esta enfermedad especialmente de reproductoras ya que son los diseminadores primarios de la misma. Esto no solo genera claros beneficios económicos al productor sino que conduce a un menor uso de antibióticos y por ende a su mayor vida útil. Para esto es fundamental el apoyo en los laboratorios de diagnóstico para el monitoreo de los lotes, ya sea mediante técnicas serológicas, aislamiento o PCR (Carli, 2003; García, 2005). No obstante pienso que la eliminación de lotes de reproductoras positivas a MG o MS debe exigirse solo en aquellas granjas que comercializan su progenie a terceros o integraciones grandes que movilizan pollitos de un día por distintos estados. La experiencia ha demostrado que esto tiene sentido solo en granjas muy aisladas con muy alta bioseguridad en donde han ocurrido accidentes en su implementación. Aquellas granjas que están en zonas más pobladas se vuelven a contaminar en poco tiempo. En el resto, los programas de vacunación (en los países donde esta práctica está permitida en reproductoras)(Turner, 1998) y de medicación estratégica han demostrado ser una herramienta efectiva para eliminar o reducir la transmisión vertical de estos agentes.
Conclusiones finales:
Por todo lo expuesto en esta presentación podríamos concluir que los micoplasmas seguirán siendo un problema en la avicultura con el cual deberemos aprender a convivir. Cuanto más conozcamos de su epidemiología, patogenia, actividad dentro y fuera del hospedador, susceptibilidad antibiótica, asociación a otros agentes y variables ambientales, etc.,  lograremos un control más efectivo y aun menor costo. El uso apropiado de los antimicrobianos (momento de aplicación, dosis, duración, vía de administración, calidad y respaldo de la droga, rotación, etc.) impactará positivamente en los resultados a mediano y largo plazo. El empleo asociado de antibióticos de amplio espectro conjuntamente con desinfectantes ambientales para reducir la carga microbiana nos ha permitido lograr resultados excelentes en el control y hasta la erradicación de micoplasmas en planteles de reproductoras. Por último, considero muy importante observar la dirección que ha tomado la Unión Europea respecto al uso de antimicrobianos para producción animal. Tales directivas no solamente ayudarán a salvaguardar estas armas indispensables para la producción avícola, sino que nos permitirán contar con alimentos más sanos y seguros para nuestra población.
 
Referencias:
1.       Bradbury, J. M. 2003. Mycoplasma infections still cause problems in Europe. Special Mycoplasma. World Poultry. Magazine on Processing & Marketing. pp 33.
2.       Bursch, D. and Stipkovits, L. 1993. Enhancement effect of tiamulin and chlortetracycline or tiamulin and doxicycline combinations against mycoplasmas. Proceedings of the 10th International Congress of the World Veterinary Poultry Association, Sydney, Australia, p 167, abtract 88.
3.       Carli, T. and Eyigor, A. 2003. Real-Time polymerase chain reaction for detection of Mycoplasma gallisepticum in chicken trachea. Avian Dis. 47 (3): 712-717.
4.       Cerdá, R. O.; Petruccelli, M. A.; Landoni, M. F. 2000. Actividad in vitro de Aivlosin (3-acetil, 4"isovaleril tartrato de tilosina) en combinación con clortetraciclina y oxitetraciclina frente a cepas de Mycoplasma synoviae. Jornadas Latinoamericanas de Farmaco-toxicología  Veterinaria. Tandil. Bs. As. Argentina.
5.       Cerdá, R. O.; Giacoboni, G. I.; Xavier, J. A.;  Sansalone, P. L.; Landoni, M.F. 2002a. In vitro antibiotic susceptibility of field isolates of Mycoplasma synoviae in Argentine. Avian Dis. 46: 215-218.
6.       Cerdá, R. O.; Píscopo, M.; Unzaga, F.; Marino, F. P. y Petruccelli, M. A. 2002b. Eficacia del 3-acetil, 4-isovarleril tartrato de tilosina en el tratamiento de la enfermedad respiratoria crónica (Mycoplasma synoviae). XXVII Convención Anual de la Asociación Nacional de Especialistas en Ciencias Avícolas de México. Puerto Vallarta, Jalisco, México.     
7.       Cerdá, R. O.; Petruccelli, M. A.; Piscopo, M.; Herrero, M. and Landoni, M. F. 2006a. Pharmacokinetics of acetylisovaleryltylosin tartrate (aivlosin) in 2-weeks-old chicken after intravenous and oral administration. AAVM 3rd International Conference. Orlando. USA.
8.       Cerdá, R. O.; Origlia, J.; Piscopo, M.; Herrero, M.; Petruccelli, M. A. and Landoni, M. F. 2006b. Therapeutic Efficacy of 3-Acetyl-4"-Isovaleryltylosin against Mycoplasma gallisepticum in broiler chickens. IOM 16th International Congress. Cambridge. UK. 
9.       Cerdá, R., Origlia, J., Uriarte, J., Gornatti,  D., Viora,  S.,  Cardaci,  M. and M. Landoni.  2010. Effectiveness of tylvalosin (Aivlosin®) against a tylosin-resistan Mycoplasma synoviae infection in a commercial layer hen farm. (AAVM 5th International Conference).  Tel Aviv, Israel, May 11-15.
10.    Feberwee, A., de Wit, J. J. and Landman, W. J. M. 2009. Induction of eggshell apex abnormalities by Mycoplasma synoviae: field and experimental studies. Avian Pathology, 38: 1, 77 - 85.
11.    Ferguson, N.; Hermes, D.; Leiting, V. and Kleven, S. 2003. The characterization of a naturally occurring infection of Mycoplasma gallisepticum house finche-like strain in turkey breeders. Avian Dis. 523-530.
12.    García, M.; Ikuta, N.; Levisohn, S. and S. Kleven. 2005. Evaluation and comparison of various PCR methods for detection of Mycoplasma gallisepticum infection in chickens. Avian Dis. 49 (1): 125-132.
13.    Kleven, S. H. 1997. Mycoplasma synoviae infection. In: Diseases of Poultry (Calnek, B. W., Ed.) 10th edition, Iowa State University Press, Ames, Iowa,   pp. 220 - 225.
14.    Kleven, S. H. 2003. Mycoplasma & multifactorial respiratory disease. Special Mycoplasma. World Poultry. Magazine on Processing & Marketing. pp: 6-7.
15.    Mc Auliffe, L.; Ellis, R.; Miles, K.; Ayling, K. and Nicholas, R. 2006. Biofilm formation by mycoplasma species and its role in environmental persistence and survival. Microbiology 152: 913-922.
16.    Roussan, D.; Abu-Basha, E. and Haddad, R. 2006. Control of Mycoplasma gallisepticum infection in commercial  broiler breeder chicken flocks using tilmicosin (Provitil Powder®) oral formulation. Int. J. of Poultry Science 5 (10): 949-954.
17.    Turner, K. S., and S. H. Kleven.  1998. Eradication of live F strains Mycoplasma gallisepticum vaccine using live ts-11 on a multiage commercial layer farm. Avian Dis. 42:404-407.
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Raúl Cerdá
Universidad Nacional de La Plata - UNLP
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Raúl Oscar Cerdá
Universidad Nacional de La Plata - UNLP
3 de junio de 2013

Hola Laura, me alegra mucho saber que mas gente en Latinoamerica desea trabajar con micoplasmas! Puedes consultar mucha bibliografia online sobre las tecnicas de aislamiento. Sin embargo y por experiencia propia y de muchos otros colegas tengo que advertirte que es muy dificil lograr poner a punto estas técnicas sin haber hecho un minimo entrenamiento previo en algun Laboratorio especializado en el tema. saludos.

Raúl Oscar Cerdá
Universidad Nacional de La Plata - UNLP
26 de abril de 2013

Estimado Antonio, gracias por tus preguntas. En mi opiniòn el grade de fiabilidad para le tècnica de ELISA es muy alto independientemente del nùmero de muestras analizados que desde ya no debe ser menor a 15 sueros por lote. Este grado de confianza se basa en que hablamos de una técnica de alta sensibilidad frente auna enfernedad de muy alta transmisión horizontal. No obstante, como toda técnica serológica es una deteccón indirecta y por lo tanto poblacional por lo cual debe tenerse en cuenta los tìtulos y su dispersón y su comparación con otros muestreos pareados. Siempre es conveniente acompañar con otras técnicas de diagnóstico, como aglutinacion en placa y finalmente PCR o aislamiento para confirmar.
Con respecto al diagnóstico de transmision vertical en progenies no es nada facil, la sensibilidad de cualquier metodo es baja, ya sea por serología de ELISA al primer dia de vida (siempre y cuando las reproductoras no esten vacunadas!) o inclusive pules de muestras de tràqueas para PCR. En planta de incubación hay mas chances si tomamos muestras de tejidos de pollitos picados no nacidos (PIPS) para PCR. Saludos.

Raúl Oscar Cerdá
Universidad Nacional de La Plata - UNLP
21 de marzo de 2012
Estimado Edgard: muchas gracias por tus comentarios. Diagnosticar MG o MS solo por los signos clìnicos es imposible ya que los comparten con muchas otras enfermedades respiratorias y/o articulares. Si bien es posible observar estos signos desde los primeros dias de vida (cojeras, atraso de crecimiento, ruidos respiratorios, aerosaculitis, etc.) estos son mucho mas comunes y fuertes a partir del dìa 25 o 28 de vida. En el caso de MG los signos respiratorios son siempre mas agresivos pudiendose observar a la necropsia grados muy altos de engrosamiento de sacos aereos e inclusive pulmones afectados. En MS por lo general los signos respiratorios son mas suaves observandose solo una leve aerosaculitis, pero siendo lo mas comun el atraso de crecimiento. Los signos de sinovitis son poco comunes contrariamente a lo que piensan muchos ya que depende de las caracterìsticas de las cepas involucradas. Debido a esta dificultad en el diagnòstico clìnico, lo mas recomendable es que se realice una prueba de SAP (seroaglutinacion en placa) el dia de faena con la cual se podran confirmar, aunque no siempre, los signos observados. Espero que esto te sea de utilidad. saludos.
Raúl Oscar Cerdá
Universidad Nacional de La Plata - UNLP
20 de marzo de 2012
Estimado Eduardo, debido a la transmision vertical de estas bacterias y su presencia en las mucosas respiratorias y en liquidos y membranas embrionarias es logico imaginar su facil transmision a compañeros en las incubadoras. Por eso y aunque la trasnmision vertical a veces no es muy alta la horizontal si la es contaminandose rapidamente a todo el lote.Por esta razon se recomienda no mezclar progenies de lotes de aves positivas con negativas. Si bien la temperatura afecta la viabilidad de los micoplasmas, la mayor humedad ambiental beneficia su sobrevida. Por otro lado estas condiciones ambientales generan mayor estres en las aves con su consecuente caida de inmunidad y posibilitando asi la mejor colonizaciòn y actividad de los micoplasmas. Alternativas para bajar la temp hay varias pero todo depende de cuanto se pueda invertir. Dejo este consejo para tecnicos que esten mas en el campo que yo! saludos.
Raúl Oscar Cerdá
Universidad Nacional de La Plata - UNLP
16 de marzo de 2012
muchas gracias Silvia! sabes que podes contar conmigo para cuando necesites diagnosticar algun otro caso complicado de micoplasmosis.saludos. Raul
Silvia Viora
Universidad Nacional de Lujan
15 de marzo de 2012
hola Raul, muy bueno tu articulo, sobre todo muy util. coincido con vos que para luchar contra estos bichitos es muy importante el manejo del ambiente, la bioseguridad y uso adecuado de antibioticos, pero incluyo sobre todo el trabajo conjunto del especialista, el productor y el profesional, que en mi caso considero que fue el factor principal de exito . mis felicitaciones y mi agradecimiento. silvia
Raúl Oscar Cerdá
Universidad Nacional de La Plata - UNLP
9 de marzo de 2012

Estimados amigos foristas: En primer lugar quiero disculparme por no haber respondido antes a sus preguntas, pero lamentablemente estuve de viaje y luego con problemas en el servidor de la cuenta donde recibo los avisos de Engormix. Les agradezco a todos por sus amables palabras de felicitación ya que es muy reconfortante saber que mis experiencias y opiniones pueden ser de utilidad para lidiar con estos bichitos tan complejos… Dicho esto intentaré responder a sus preguntas por orden.

Ref. al uso de vacunas contra MG/MS tanto vivas como muertas: personalmente pienso que son solo una opción más de control ya que no evitan la contaminación de los lotes y como en el caso de los programas medicamentosos, solo ayudan a controlar y asi obtener mejores resultados productivos. En mi opinión generan más dudas que ventajas si se usan en reproductoras por su dificultad de seguimiento y diagnóstico. Distinto es el caso de aves de postura comercial en donde el uso de antibióticos debería ser mínimo. Este es un tema muy amplio para discutir y que ya he presentado en otras charlas a las cuales los remito. Respecto a la cepa F solo mencionarle al amigo Sanabria que es la cepa que ha demostrado conferir mayor protección, pero que también es la más agresiva llegando incluso a transmitirse verticalmente, por lo cual se ha prohibido en muchos países. No conozco de nuevas vacunas para MS.

Con respecto a los programas medicamentosos, solo recomiendo seguir las indicaciones de los proveedores en cuanto a dosis y duración de los tratamientos. Pero fundamentalmente vuelvo a resaltar la importancia del uso de las dosis correctas según la cinética de cada droga, mayor uso de la medicación en agua y en pulso y en programas metafilácticos basados en un buen diagnóstico previo. La bioseguridad y el buen manejo de las parvadas son la clave para que cualquier programa aplicado correctamente funcione. Abrazos a todos!

Fernando Sanabria
Universidad Cooperativa de Colombia
8 de febrero de 2012
Dr Cerdá felicitaciones un buen articulo, me gustaria conocer su opinión sobre el uso de vacunas como la cepa F para el control de micoplasma gallisepticum y que otro tipo de vacunas esta en desarrollo para el control del sinoviae. Cordial saludo.
Marcelo César Ricci
7 de febrero de 2012
Felicitaciones Raúl, muy buen artículo!!
artemio condori sequeiros
4 de octubre de 2014
hola doctor soy artemio condori de cusco peru le escribo para felicitarlo y preguntarle si las drogas con sulfas se pueden combinar con tilosinas y en que proporcion. gracias saludos
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